Synthesis of 1-(2-Ethoxyethyl)-4-(2- (2,2-dimethyl-4-hydroxytetrahydropyranyl)ethynyl)-4-hydroxypiperidine and his diace.pdf Для современной медицины одной из актуальных проблем остается борьба с болью. Основными направлениями в решении проблемы купирования болевого синдрома являются понимание механизмов патологической боли и поиск новых высокоэффективных фармакологических средств с наименьшим побочным действием. Значительный вклад в развитие контроля над болью принадлежит анальгетическим и противовоспалительным средствам, однако они не всегда являются достаточно эффективными, а многие из них и вовсе обладают неблагоприятным профилем безопасности. Поэтому перспективным направлением в области создания новых препаратов является поиск биологически активных веществ с противовоспалительной и анальгетической активностью. В настоящее время применяемые в медицинской практике сильнодействующие анальгетики (морфин, промедол, фентанил, бупренорфин, мора-дол, трамал и др.) обладают выраженным наркотическим потенциалом и 6 Синтез 1-(2-этоксиэтил)-4-(2-(2,2-диметил-4-гидрокси-тетрагидропиранил) многократное назначение их может привести к развитию наркомании. Это в свою очередь способствует росту незаконного потребления и оборота наркотиков. Серьезными побочными эффектами, характерными для практически всех наркотических анальгетиков, являются угнетение дыхания и другие нарушения жизненно важных функций организма. Среди разрабатываемых во всем мире средств производным азотистых гетероциклов, и прежде всего пиперидина, уделяется наибольшее внимание. Среди синтезированных веществ найдены препараты с высокой анальгетической активностью, превышающей морфин и промедол в 3-30 раз, а по широте фармакологического действия - в 2-100 раз, и в дозах, вызывающих обезболивание, не проявляющих наркотического эффекта [1]. Одним из эффективных и технологичных оказался препарат под названием просидол - гидрохлорид 1-(2-этоксиэтил)-4-фенилпропионилокси-пиперидина. Просидол включен в список жизненноважных лекарственных препаратов Республики Казахстан и Российской Федерации [2, 3]. По своему обезболивающему действию просидол не уступает такому популярному за рубежом анальгетику, как норфин. Наличие минимальных нежелательных побочных эффектов у этого препарата связано, по-видимому, с присутствием в его молекуле этоксиэтильного заместителя у атома азота пиперидинового цикла. В продолжение этих исследований осуществлен синтез ряда новых соединений на основе 1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-она, среди которых выявлены препараты с высокой местноанестезирущей и антиаритмической активностью [4-6]. Цель исследования - разработка простых и доступных методов синтеза и поиск новых эффективных анальгетиков с наименьшим побочным действием среди соединений, содержащих в своей структуре пиперидиновый цикл. Ранее И.Н. Назаровым и Л.А. Ивановой было исследовано взаимодействие 1,2,5-триметил-4-пиперидона с рядом третичных карбинолов, в том числе 2,2-диметилтерагидропиран-4-олом. Мы также использовали в конденсации с пиперидоном 2,2-диметил-4-этинилтетрагидропиран-4-он с целью получения несимметричных ацетиленовых гликолей. Пирановый цикл входит в структуру целого ряда природных соединений, обладающих биологической активностью. Экспериментальная часть В качестве реагента применены 1-(2-этоксиэтил )пиперидин-4-он, 2,2-диметил-4-этинилтетрагидропиранол, хлористый ацетил, безводный сульфат натрия, активированный уголь, КОН. В качестве растворителя применены очищенный бензол, хлороформ, эфир, изопропанол и ацетон. Ход реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинках Silufol (элюентом являлся изопропанол, соотношение изопропанола и 20%-го водного раствора аммиака составляло 9,3:0,7). ИК-7 К. Б. Бажыкова спектры соединений записаны на спектрометре Specord M-80 (Carl Zeiss, Германия) в растворе CCI4 и таблетках KBr. Спектры ЯМР записаны на спектрометре Mercury-300 (Varian Inc, США) при рабочей частоте 300 МГц, в растворах дейтерированного хлороформа при комнатной температуре. Относительное содержание протонов различных структурных групп определяли интегрированием соответствующих полос резонансного поглощения. В колбу, снабженную механической мешалкой, помещали 16,8 г КОН и 50 мл безводного эфира. При охлаждении до 0 °С и интенсивном перешива-нии прибавляли по каплям смесь 17,1 г (0,1 моль) пиперидона (І) и 16,9 г (0,11 моль) 2,2-диметил-4-этинилтетрагидропиранола (ІІ) в 50 мл эфира. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0 °С в течение 6 ч. Затем перемешивание продолжали при комнатной температуре (28 ч). Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. После окончании реакции смесь разлагали водой при охлаждении. Перемешивали 30 мин, затем эфирный слой отделяли, водный слой экстрагировали бензолом и хлороформом. Экстракт сушили безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителей и избытка (ІІ), остаток переводили в гидрохлорид (ГХ). Выпавшее масло промывали эфиром, растворяли в воде и обрабатывали активированным углем. Водный раствор подщелачивали и экстрагировали хлороформом. После отгонки хлороформа из остатка получили 13,85 г (41,5%) ГХ (ІІІ) с температурой плавления 115-117 °С (из ацетона). 1,0 г (ІІІ) растворяли в 10 мл абсолютного хлороформа. При перемешивании прибавляли по каплям 9 мл (0,14 моль) хлористого ацетила. Реакционную смесь перемешивали при 55-60 °С в течение 10 ч. Ход реакции контролировали по ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждали, избыток реагентов отгоняли, к остатку добавляли воду и обрабатывали активированным углем, уголь отфильтровывали, раствор нейтрализовывали и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили сульфатом натрия. После отгонки хлороформа получили 1,1 г (55,3%) основания (ІѴ) в виде масла. Кристаллической соли получить не удалось. Результаты и их обсуждение Взаимодействие кетона (I) с этинилкарбинолом (II) проводилось в эфирной среде. При этом брался избыток карбинола, так как часть его подвергалась обратной реакции Фаворского с образованием 2,2-диметил-тетрагидропиран-4-она (III). Реакция протекала медленно, получилась смесь продуктов. После исчезновения из реакционной среды кетона и обработки реакционной смеси (с удалением под вакуумом избытка карбинола и других легколетучих продуктов) выделялось масло гликоля, для которого получен кристаллический гидрохлорид. При нагревании в хлороформе с избытком хлористого ацетила получен диацетат гликоля (III) в виде масла, из которого кристаллическую соль получить не удалось. Ацетилирование гликоля хлористым ацетилом в уксуном ангидриде при комнатной температуре привело к моноацилпроизводному (IV) (рис. 1). 8 Синтез 1-(2-этоксиэтип)-4-(2-(2,2-диметип-4-гидрокси-тетрагидропиранип) Рис. 1. 1-(2-этоксиэтил-4-[2-(2,2-диметил-4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)этинил]-4-гидроксипиперидин (ІІІ) и диацетат 1-(2-этоксиэтил-4-[2-(2,2-диметил-4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)эти-нил]-4-гидроксипиперидина (IV) Физико-химические характеристики и данные элементного анализа гидрохлорида гликоля (ІІІ) и его диацетата (IV) приведены в табл. 1. Т а б л и ц а 1 Выходы и физико-химические характеристики соединений III-IV Соеди нение Выход, % Т пл., °С Найдено, % Бруттоформула Вычислено, % С Н CI N С Н CI N ііі 41,5 115 117 59,65 8,94 9,72 3,89 C!8H32CINO4 59,74 8,91 9,79 3,86 IV 55,3 - 64,68 8,55 - 3,93 C22H35NO6 64,52 8,61 - 3,72 Структура синтезированных соединений подтверждалась с помощью ИК-, ЯМР !Н и 13С спектров [7, 8] (табл. 2-4). В ИК-спектре гидрохлорида гликоля (ІІІ) наблюдаются полосы поглощения ОН (3 336 см-1), С=С (2 250 см-1), С-О-С связей этоксильного заместителя (1 260 см-1). Т а б л и ц а 2 Данные ИК- и ЯМР *Н спектров соединений III-IV Соединение Полосы поглощения в ИК-спектре, см 1 ОН СНалиФ. Ш+ С=С С-О-С С=О С-О ІІІ 3 336 2 870-2 976 2 580-2 750 2 250 1 120 - 1 064 IV - 2 820-2 976 - 2 250 1 216 1 736 1 048 9 К. Б. Бажыкова Т а б л и ц а 3 Значения химических сдвигов атомов водорода в спектрах ЯМР 3Н соединений III- IV (м.д.) Соеди нение Химический сдвиг протонов ЯМР *Н (6 м.д.(І, Гц) 3Н(СН3) 3Н (СН3) 3Н (СН3) 2Н(С3-На) и (С3-Нэ) 1Н(С5-На) и (С5-Нэ) 4Н(С3,5-На) и (С3,5-Нэ) 2Н(СН2К) ііі 1,18т(6,9) 1,29с 1,30с 1,69д(13,8), 1,84д(13,8) 1,75м 1,92н/р 2,58т(6) IV 1,18т(7) 1,22с 1,32с 1,94 д(14), 2,18д(14) 1,9-2,3м 2,60т(6) Соеди нение 2H (02,6-Нэ) 2Н(СН2О) 2Н(СН2О) 1Н(С2-На) 1Н(С6-На) 2Н(2ОН) ііі 2,76м 3,47кв(6,9) 3,56т(6) 3,72м 3,84м 4,35ш IV 2,49м 3,48кв(7) 3,54т(6) 3,78м 2,01с 3Н (СН3СО) 2,02с 3Н (СН3СО) Примечание. Обозначения данных ЯМР: с - синглет; т - триплет; кв - квартет, н/р -пик неразрешенный. Т а б л и ц а 4 Значения химических сдвигов атомов углерода в спектрах ЯМР 13С соединений Ш- IV (м.д.) Соединение Химический сдвиг протонов ЯМР 13С (6 м.д.) с2,6 С35 С4 С4 С8 С9 С0 ІІІ 50,51 38,46 66,10 57,08 67,65 66,11 14,82 IV 49,80 35,71 35,95 72,89 57,18 67,74 66,11 14,80 Соединение С11 С12 С13 С^- С2(1) С314- Сѵг ІІІ 89,36 86,02 - - 71,49 48,23 64,17 IV 86,92 84,85 168,7 21,48 71,37 45,01 71,67 Соединение С51 Сиг- С7(1) С8(1) Сот- ІІІ 39,40 58,08 26,94 28,57 - - IV 36,98 57,74 26,26 28,52 168 21,65 В спектре диацетата (IV) имеются интенсивная полоса поглощения карбонильных групп (1 736 см-1) и еще более интенсивная полоса асимметрических колебаний сложноэфирных С-О-С связей (1 260 см-1). В спектре ЯМР 1Н основания гликоля (ІІІ) имеется триплет СН3 этокси-этильного заместителя (1,18 м.д.), два синглетных сигнала метильных групп при С2(1) тетрагидропиранового цикла (1,29 и 1,30 м.д.). Протоны пиперидинового цикла при С3 и С5 дают неразрешенный сигнал с центром 1,92 м.д. В спектре ЯМР !Н диацетата (IV) в отличие гликоля имеется значительная разница в сдвигах сигналов аксиальной (1,22 м.д.) и экваториальной (1,32 м.д.) метильных групп тетрагидропиранонового цикла, в то вре- 6 мя как аксиальные и экваториальные протоны при С дают довольно узкий мультиплетный сигнал в области 3,78 м.д. 10 Синтез 1-(2-этоксиэтип)-4-(2-(2,2-диметип-4-гидрокси-тетрагидропиранип) Спектр ЯМР 13С также подтвержает структуру гликоля (Ш) и его диацетата (IV). Отнесение сигналов С атомов приведено в табл. 3. При ацетилировании гидроксила гликоля (ІІІ) наблюдается сдвиг сигналов С и С - атомов кольца в сильное поле, а сигнал атома С смещается в слабое поле. То же самое происходит и с сигналами С-атомов тетра-гидропиранового цикла. Метильные группы при С2 тетрагидропиранового цикла дают по два сигнала (как и в спектре ЯМР 1Н), из которых более слабопольный мы относим к экваториальной метильной группе (рис. 2). Рис. 2. Спектры ЯМР 13С 1-(2-этокснэтнл-4-[2-(2,2-днметнл-4-гидрокситетрагидропиран-4-ил)этинил]-4-гидроксипиперидина (ІІІ) и его диацетата 1-(2-этокснэтнл-4-[2-(2,2-днметнл-4-гндрокснтетрагндропнран-4-нл)этн-ннл]-4-гидроксипиперидина (IV) В спектре диацетата (IV) появляются сигналы еще двух метильных групп (21,48 и 21,65 м.д.), а также сигналы двух карбонильных С-атомов (168,77 и 168,53 м.д.). Углеродные атомы С3,С5 пиперидинового кольца в спектре диацетата дают два сигнала общей интенсивностью 2С, а сигнал атома С4 очень уширен, что, по-видимому, связано с медленной инверсией цикла. Анальгетическая активность Как уже отмечалось, главная цель настоящей работы заключалась в разработке методов синтеза новых соединений, потенциально обладающих фармакологической активностью. Поэтому синтезированное нами соединение в виде фармакологически приемлемых солей гидрохлорида изучено на биологическую активность под шифром «НА» на модели tail-flick (табл. 5). При этом учитывались следующие показатели: скорость наступления анальгезии, глубина и продолжительность полной анальгезии. Соединение вводилось внутрибрюшинно в виде 0,1%-го раствора в дозах 1 мг/кг. Данные анальгетической активности и токсичность сопоставлялись с данными эталонного препарата трамала-100. Гидрохлорид гликоля (ІІІ) под лабораторным шифром «НА-45» проявил высокую анальгетическую активность. Высокая анальгетическая активность выявлена у гидрохлорида гликоля (ІІІ), не содержащего в положении 4 пиперидинового кольца традиционных фармакофорных групп (сложноэфирной или ароматического заместителя). 11 К. Б. Бажыкова Т а б л и ц а 5 Анальгетическая активность и острая токсичность соединения (Ш) Шифр Анальгетическая активность Токсичность Скорость наступления полной анальгезии Глубина аналь гезии Продолжительность полной анальгезии ЛД50 мг/кг ЛД50 соед. ЛД50 трамал НА-45 - 2,3 70 249 + 16,85 1,42 Трамал-100 15 1,0 30 175 + 30,15 1 Это соединение превосходит трамал по глубине анальгезии и по длительности полной анальгезии в 2,3 раза и в 1,4 раза менее токсичен. Препарат под шифром «НА-45» представляет интерес для углубленного фармакологического изучения в качестве нового анальгетического средства. Заключение На основе 1-(2-этоксиэтил)пиперидин-4-она для синтеза несимметричных ацетиленсодержащих у-гликолей и эфиров исследовано взаимодействие с 2,2-диметил-4-этинилтетрагидропиран-4-олом и разработаны условия синтеза с удовлетворительным выходом. Методами элементного анализа ИК- и ЯМР-спектроскопии установлено строение синтезированных соединений. При изучении биологической активности гидрохлорид гликоля (ІІІ) проявил высокую анальгетическую активность. Синтезированные соединения представляют интерес для практической медицины в качестве обезболивающих средств.

Скачать электронную версию публикации