Synthesis of 4(5)-nitroimidazole - the convenient synthon for the selective production of dinitroimidazoles.pdf Введение В настоящее время моно- и динитроимидазолы привлекают пристальное внимание исследователей благодаря ряду ценных свойств данных соединений и их производных. Так, среди них выявлены соединения, применяющиеся при лечении инфекционных и грибковых заболеваний, являющиеся промежуточными соединениями для получения эффективных препаратов, подавляющих тканевую несовместимость при пересадке органов, обладающие антибиотическими свойствами, выступающие антиэпилептическими агентами, применяющиеся в качестве пестицидов, красителей и радиосенсибилизаторов [1-4]. Кроме того, динитроимидазолы проявляют устойчивость к трению и случайным соударениям и обладают достаточной взрывной мощностью, что делает их перспективными взрывчатыми веществами и ценными компонентами ракетного топлива [5-7]. Нитроимидазолы, как правило, получают путем нитрования соответствующих имидазолов азотной кислотой в среде серной, уксусной кислот и уксусного ангидрида, причем мононитроимидазол получают при повышенных температурах (75-125)°С [8, 9], тогда как динитроимидазолы образуются преимущественно при более низких температурах (0-25)°С [10-14]. В литературе присутствуют сведения о получении 4,5-динитроимидазола из соответствующих галогензамещенных имидазолов [15]. Однако вышеперечисленные методы синтеза нитроимидазолов во многих случаях отличаются многостадийностью процесса нитрования, высокой коррозионной активностью реакционной среды, что в конечном итоге делает их неудобными в препаративной практике. Селективное получение нитроимидазолов, предлагаемое в данной работе, основывается на методе прямого нитрования с использованием такого доступного реагента, как нитрат натрия. Экспериментальная часть Методика синтеза 4(5)-нитроимидазола (2). В колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 10,4 г (0,15 моль) имидазола (1) и 66,3 г (0,68 моль) 92%-ной серной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 145°С при постоянном перемешивании. Затем присыпают 29,4 г (0,05 моль) нитрата натрия, не допуская перегрева смеси, и синтез ведут в течение 6 ч при перемешивании и поддержании постоянной температуры. После окончания реакции проводят нейтрализацию 25%-ным раствором водного аммиака до рН 10 при охлаждении до 5-10°С. При этом наблюдается выпадение осадка 4(5)-нитроимидазола (2), который отфильтровывают и сушат методом лиофилизации в течение 16 ч при -52°С и давлении 0,27 мБар до постоянной массы. Полученный продукт (2) представляет собой белый порошок. Выход целевого нитроимидазола (2) составляет 12,7 г (75%). Т. пл. 306-310°С (лит. 308-310°С [8]). ЯМР 1Н: 5 7,84 (s, 1Н), 5 8,32 (s, 1Н). ЯМР 13С: 5 119,10, 5 135,92, 5 147,56. ИК (v, см-1): 1380, 1558 (-C-NO2). Элементный анализ C3H3N3O2: вычислено: C, 31,77; Н, 2,82, N, 37,22; О, 28,17; найдено: C, 31,86; Н, 2,65; N, 37,17; О, 28,32. Методика синтеза 4,5-динитроимидазола (3). В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, загружают 10,0 г (0,09 моль) 4(5)-нитроимидазола (2) и 89,0 г (0,91 моль) 89%-ной серной кислоты. При постоянном перемешивании температуру реакционной смеси доводят до 120°С, после чего добавляют 15,7 г (0,18 моль) нитрата натрия. Реакционную массу выдерживают при указанных условиях в течение 4 ч, по завершении реакции смесь выливают в стакан со льдом, добавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 2. Затем проводят экстракцию 4,5-динитроимидазола (3) этилацетатом, экстракт упаривают с получением кристаллов желтого цвета целевого соединения (3), который сушат методом лиофилизации при -52°С и давлении 0,27 мБар до постоянного веса. Выход 4,5-динитроимидазола (3) составляет 2,8 г (20%). Т. пл. 169-170°С (лит. 166-169°С [9]). ЯМР 1Н: 5 8,00 (s, 1Н), 5 13,26 (s, 1Н). ЯМР 13С: 5 119,09, 5 135,92, 5 147,56 (спектральные характеристики согласуются с литературными данными). ИК (v, см-1): 846 (-C-NO2). Методика синтез 1,4-динитроимидазола (4). В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и термометром, загружают 13,0 г (0,13 моль) серной кислоты и 16,0 г (0,26 моль) уксусной кислоты, затем присыпают 5,0 г (0,04 моль) 4(5)-нитроимидазола (2) и перемешивают реакционную массу до образования суспензии, после чего реакционную смесь охлаждают до 20°С, добавляют к ней 7,5 г (0,08 моль) нитрата натрия, не допуская разогревания смеси свыше 45°С, и нагревают до 50°С. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 ч при данной температуре и постоянном перемешивании. После этого реакционную массу разбавляют холодной водой и проводят экстракцию 1,2-дихлорэтаном. Экстракт упаривают с получением белых игольчатых кристаллов продукта (4). Полученное соединение (4) сушат методом лиофилизации при -52°С и давлении 0,27 мБар до постоянного веса. Выход составляет 2 г (32%). Т. пл. 90-91°С (лит. 90°С [12]). ЯМР 1Н: 5 7,65 (s, 1Н), 5 8,32 (s, 1Н). ЯМР 13С: 5 119,03, 5 135,87, 5 147,56 (спектральные характеристики согласуются с литературными данными). ИК (v, см-1): 1232 (-N-NO2), 849 (-C-NO2). Спектры ЯМР синтезированных соединений 2-4 регистрировали на приборе «Avance-300» (Bruker) в растворах ДМСО^б (300 МГц). ИК-спектры были получены на спектрометре Thermo Electron Company «Nicolet 6700» с приставкой «Smart Orbit adapter». Температуру плавления определяли на приборе «Melting Point M-560» фирмы Buchi в открытом капилляре. Элементный анализ проводился на анализаторе «CHNS-O EuroEA-3000» с программным обеспечением Callidus 5.1. Результаты и их обсуждение В настоящей работе мы изучили влияние времени реакции нитрования соответствующих имидазолов (1, 2), температурных условий проведения реакций и количества нитрующего агента на выход целевых моно- и ди-нитроимидазолов (2-4): 'N NO, (4) При синтезе 4(5)-нитроимидазола (2) температура реакционной смеси варьировалась в пределах 100-160°С (рис. 1). Из представленных на рис. 1 данных видно, что наибольший выход продукта (2) наблюдается в температурном интервале 140-160°С. При дальнейшем разогревании смеси происходит небольшое уменьшение выхода нитроимидазола (2), что, возможно, связано с протеканием окислительных процессов в связи с высокими температурами и повышенными концентрациями применяемых кислот. Кроме того, при проведении синтезов по получению 4(5)-нитроимидазола (2) варьировалось время протекания реакции. Представленные на рис. 2 данные показывают, что наибольший выход целевого нитроимидазола (2) наблюдается при выдержке реакционной массы в течение 6 ч. При несоблюдении данного условия, а именно при увеличении времени синтеза, выход целевого продукта падает, что связано с протеканием окислительных процессов, приводящих к образованию побочных продуктов неустановленного строения. Выход, ко % Выход, во % 60 40 20 О Температура, °С Рис. 1. Влияние температуры реакции на выход 4(5)-нитроимидазола (2) Время, ч Рис. 2. Влияние времени выдержки реакционной смеси на выход 4(5)-нитроимидазола (2) На следующем этапе исследования нами была проведена серия экспериментов по изучению влияния количества добавляемого нитрующего агента и воды (рис. 3, 4) на выход целевого имидазола (2). Так, увеличение количества добавляемого нитрующего агента - нитрата натрия - приводит к заметному росту выхода целевого гетероцикла (2), достигая максимума при двукратном избытке соли натрия в исследуемых условиях (рис. 3). При дальнейшем увеличении количества нитрующего реагента выход нитроимидазо-ла (2) незначительно уменьшается, что объясняется увеличением интенсивности протекания побочных окислительных процессов. Аналогично на рис. 4, описывающем влияние количества воды на выход продукта (2), присутствует точка экстремума, соответствующая наибольшему выходу 4(5)-нитроимидазола (2). При увеличении содержания воды в системе в количестве, превышающем 4,8 моль, наблюдается резкое уменьшение выхода, что связано с понижением концентрации серной кислоты. Выход, 14 % Имидазол/н и трат, мол ь/моль Рис. 3. Влияние мольного соотношения имидазол / NaNO3 на выход 4(5)-нитроимидазола (2) Имидазол/еода, моль/моль Рис. 4. Влияние мольного соотношения имидазол / вода на выход продукта (2) При получении соединения (3) время синтеза варьировалось от 2 до 7 ч (рис. 5), откуда видно, что наиболее подходящим временем выдержки является 4 ч. Данные рис. 5 свидетельствуют о том, что увеличение времени проведения реакции приводит к заметному падению выхода соединения (3), что, очевидно, связано с протеканием побочных процессов окисления. В ходе дальнейших исследований данной реакции в диапазоне 110-150°C мы показали, что наилучшие выходы достигаются при 120°С (рис. 6). Проведение реакции при температурах свыше 120°С нецелесообразно, так как это приводит к резкому снижению выхода целевого продукта (3) за счет преимущественного образования продуктов окисления. Время синтеза, ч Рис. 5. Зависимость выхода 4,5-динитроимидазола (3) от времени синтеза Рис. 6. Зависимость выхода 4,5-динитроимидазола (3) от температуры синтеза Кроме того, нами проведена серия экспериментов по изучению влияния количества нитрующего агента - нитрата натрия (рис. 7). Как видно из рис. 7, влияние мольного количества нитрата натрия (0,13-0,18 моль) носит четко выраженный линейный характер (коэффициент корреляции 0,98) с достижением максимума при 0,18 моль. Скачкообразное падение выхода 4,5-динитроимидазола (3) наблюдается при дальнейшем увеличении мольного количества нитрата натрия, что вызвано увеличением концентрации окислительных реагентов, образующихся in situ, что приводит к превалирующему протеканию окислительных процессов. Из представленных данных видно, что на всех графиках (рис. 1-7) присутствует точка экстремума. Выход, 16 8 -.-I-.-|-,-|-,-|-,-|-.-, аи 0,14 0,16 ОД8 0,2 0,22 0,24 Имидазад/нитрат «атрия, .июь/жль Рис. 7. Зависимость выхода 4,5-динитроимидазола (3) от количества нитрующего агента Резюмируя вышесказанное, отметим, что выход целевых продуктов (2-4) четко зависит от температуры реакционной среды, времени реакции и количества нитрующего реагента. Предложенный метод получения нит-роимидазолов (2-4) делает привлекательным их применение в препаративной практике за счет значительного упрощения синтеза благодаря селективности подобранных условий. Заключение В статье представлены методы синтеза 4(5)-нитромидазола (2), 4,5-динитромидазола (3) и 1,4-динитроимидазола (4), основанные на том, что нитрование соответствующих имидазолов (1, 2) ведут нитратом натрия в сернокислом и уксусно-кислом растворе соответственно. Выявлены закономерности процесса нитрования при получении 4(5)-нитроимидазола (2) и 4,5-динитроимидазола (3). Подтверждена возможность использования нитрата натрия в качестве нитрующего агента для синтеза моно- и динит-ропроизводных имидазола. Авторы выражают благодарность А.А. Бакибаеву, д-ру хим. наук, ведущему научному сотруднику лаборатории органического синтеза научного управления ТГУ, за ценные замечания.

Скачать электронную версию публикации