Investigation of the allantoin synthesis regularities.pdf Введение Аллантоин (2,5-Диоксо-4-имидазолидинилмочевина) применяется в составе современных косметических продуктов и фармацевтических препаратов для лечения кожных заболеваний [1-6]. Также данный азагетероцикл используется в сельском хозяйстве в качестве регулятора роста растений, входит в состав удобрений и ветеринарных дезинфицирующих средств [7, 8]. На сегодняшний день синтез аллантоина основан на реакции гетеро-циклизации глиоксалевой кислоты и ее производных с мочевиной в присутствии катализаторов, как правило, кислотного типа: минеральные кислоты [9], катионообменные смолы [10], твердые кислоты [11], ионные жидкости [12], нанесенные катализаторы и цеолиты [13, 14]. Для вышеприведенных методов получения аллантоина характерны образование токсичных отходов, наличие примесей твердых катализаторов в целевом продукте и часто низкое его качество. Предложенные в патентах [15, 16] способы получения аллантоина более выгодны с позиции его выхода, но требуют использования малодоступных реагентов - эфиров глиоксалевой кислоты. Несмотря на широкий спектр применения аллантоина, его производство в России отсутствует. Следовательно, разработка удобного способа получения аллантоина, отвечающего фармацевтическим стандартам, является одной из актуальных проблем. В связи с вышесказанным целью настоящей работы является разработка способа получения аллантоина, отвечающего промышленным требованиям потенциального производителя. Экспериментальная часть Методика синтеза аллантоина. Трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную термометром и дефлегматором, погружают в масляную баню на магнитной мешалке. В колбу сносят 46,5 г (0,31 моль) 50%-ного раствора глиоксалевой кислоты, затем порциями добавляют 75,4 г (1,31 моль) карбамида. При внесении около % количества карбамида реакционная смесь саморазогревается до температуры ~ 40°C. Затем при этой температуре в реакционную массу вносят 10,6 г (0,1 моль) 87% ортофос-форной кислоты. После окончания прибавления ортофосфорной кислоты температуру полученной смеси поднимают до 65 °C и выдерживают при данной температуре в течение 24 ч. По окончании выдерживания реакционной массы смесь охлаждают до 15°C, полученный осадок фильтруют, промывают дистиллированной водой, перекристаллизовывают из воды и сушат в вакуумном сушильном шкафу при комнатной температуре до содержания влаги менее 0,5%. Получают 32,2 г (67%) белого кристаллического аллантоина. Температура плавления полученного продукта 225°C (с разложением). Результаты ИК-спектрометрического анализа: (и, см-1): 3436 (NH2), 3068 (NH2), 3192 (NH), 2947 (CH), 1780 (C=O), 1719 (C=O), 1667 (C=O); (5, см-1): 1602 (NH2), 1430 (NH). Результаты ЯМР-спектроскопии: Ш-ЯМР (DMSO-d6): 5: 8,05 (1H, s), 6, 94 (1H, d), 5,83 (2H, s), 5,24(1H,d); BC-ЯМР (DMSO-d6) 5: 173,79 (C=O), 157,70 (C=O), 157,06 (C=O), 62,61 (C-четв.). Определение температуры плавления. Температуру плавления определяли на приборе BUCHI Melting Point M-560. ИК-спектроскопия. Идентификацию проводили методом ИК-спектроскопии нарушенного полного внутреннего отражения. Исследования образцов проводились в основной области поглощения (4000 до 400 см-1) на ИК Фурье-спектрометре Nicolet 6700 (Thermo Scientific, USA). Полученные спектры интерпретировали с помощью пакета программного обеспечения OMNIC и сравнением с литературным данными и аутентичным образцом аллантоина. ЯМР-спектроскопия. ЯМР спектр полученного продукта регистрировали на ЯМР Фурье-спектрометре Bruker AVANCE AV300 (300 МГц) при температуре 25°C. Химические сдвиги (5, м.д.) измерены относительно сигнала ТМС, растворитель DMSO-d6. Результаты и их обсуждение Разработанный метод получения аллантоина базируется на реакции ге-тероциклизации глиоксалевой кислоты с мочевиной в присутствии орто-фосфорной кислоты согласно схеме Применение в данном процессе ортофосфорной кислоты привлекательно перед другими кислотами прежде всего тем, что она позволяет избежать протекания побочных процессов, что характерно для использования сильных кислот [9], а также не выступает загрязняющей минорной компонентой, что свойственно для твердых катализаторов [10, 11, 13, 14]. С целью изучения препаративных возможностей этой реакции (схема) мы исследовали влияние температуры, времени протекания реакции и мольных соотношений реагентов на выход целевого продукта - аллантоина. Как видно из данных рис. 1, при температурном интервале 50-70°С выход аллантоина находится на одном уровне и достигает максимального значения при Т=65°С (67%). Дальнейшее увеличение температуры синтеза приводит к резкому снижению выхода целевого продукта, что, вероятно, связано с интенсификацией процессов образования побочных продуктов. Проведение данной реакции при температурах ниже 50°С нецелесообразно из-за образования в этих условиях трудноперемешиваемой реакционной массы. 80 50 60 70 80 90 0 Температура синтеза, °С Рис. 1. Влияние температуры синтеза на выход аллантоина В.П. Тугульдурова, О.В. Ташаренко, В.А Прошазова, В.С. Мальков На рис. 2 представлено влияние времени проведения синтеза на выход аллантоина, из которого следует, что максимальный выход целевого продукта (67%) в этих условиях располагается во временном интервале 1824 ч. Дальнейшее увеличение времени выдержки приводит к снижению выхода, что может быть связано со смещением равновесия в сторону образования исходных реагентов и частичным растворением аллантоина в реакционной среде. Строго говоря, аллантоин начинает накапливаться в системе после 6 ч проведения процесса, но его выход ниже - 61% (рис. 2). 68 п 5 10 15 20 25 30 Время синтеза, ч 66£ of 0 1 64 " У fct о к m 62- Рис. 2. Влияние времени проведения синтеза на выход аллантоина В ходе дальнейших исследований мы провели ряд экспериментов по выявлению влияния стехиометрических соотношений глиоксалевой кислоты и карбамида на выход аллантоина (рис. 3). 70-| 60ге о У 50-« о а Ш 4030-1-1-,-1-,-1-,-1-, 2 3 4 5 п (карбамида), моль Рис. 3. Влияние мольного соотношения глиоксалевой кислоты и карбамида на выход аллантоина Так, мы установили, что при эквимолярных соотношениях реагентов 1:2 выход целевого продукта не превышает 41%, тогда как применение избытка карбамида приводит к резкому увеличению выхода аллантоина (рис. 3). Наблюдаемый экспериментальный факт, очевидно, связан со смещением равновесия реакции в сторону образования продуктов реакции за счет увеличения концентрации исходных реагентов в реакционной смеси. Увеличение соотношения глиоксалевая кислота:карбамид свыше 1:4 не приводит к дальнейшему повышению выхода аллантоина. 80 40 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 п (ортофосфорной кислоты), моль Рис. 4. Влияние мольного соотношения глиоксалевой кислоты и ортофосфорной кислоты на выход аллантоина Мы отдельно изучили влияние количества катализатора (ортофосфор-ной кислоты) на выход целевого продукта (рис. 4). Видно, что наибольший выход аллантоина достигается при молярном соотношении реагентов глиоксалевая кислота:ортофосфорная кислота 1:0,3 и не меняется при дальнейшем увеличении количества катализатора реакции. Заключение Таким образом, в данной работе приведены результаты разработки нового метода получения аллантоина, которые могут лечь в основу его промышленного способа производства. Изучено влияние температуры, времени синтеза и мольных соотношений реагентов на выход целевого продукта, что позволило выявить наилучшие параметры проведения данного процесса. Состав и структура синтезированного аллантоина доказаны с привлечением данных ИК- и ЯМР-спектроскопии и сравнением с аутентичным образцом аллантоина.

Скачать электронную версию публикации