Synthesis of 1,5-benzodiazepine from 1,2-phenylenediamine and acetone in the presence of a layered titanosilicate modifi.pdf Введение Бензодиазепины - азотсодержащие гетероциклические соединения -находят широкое применение в современной медицинской химии и занимают лидирующее положение среди лекарственных препаратов. Они используются в качестве противосудорожных, анксиолитических, анальге-тических, седативных, антидепрессивных и снотворных средств [1]. Одним из методов получения соединений данного класса является реакция цикло-конденсации 1,2-фенилендиамина с кетонами. В качестве катализаторов могут быть использованы как бренстедовские, так и льюисовские кислоты. Например, в качестве гетерогенных катализаторов применяют цеолиты [2, 3], цеолитоподобные материалы [4-6], системы на основе глин [7] и др. Стоит отметить, что природа активных центров катализатора является важным параметром, влияющим на скорость реакции и выход продуктов реакции. Так, в работе [8] показано, что модифицированием природной монтмориллонитовой глины кислотами (HNO3, H2SO4, HOAc и HCl) можно регулировать скорость и селективность реакции циклоконденсации 1,2-фенилендиамина (I) с ацетоном (рис. 1). В связи с этим каркасный титано-силикат (АМ-4), синтетический Na-аналог минералов семейства линтисита, может быть интересен как катализатор данного типа реакций. н (IIa) Рис. 1. Реакция циклоконденсации 1,2-фенилендиамина (I) с ацетоном АМ-4 представляет собой структуру, состоящую из двумерных титано-силикатных наноблоков Ti2Si4O10(OH)4, объединенных в единый каркас сшивающими катионами Na, с образованием широких каналов, занятых внекаркасными катионами Na и молекулами воды. Следует ожидать, что кислотная активация данного материала будет приводить к изменению природы активных центров, что может позволить управлять его каталитическими свойствами. В данной работе изучено влияние активации азотной кислотой (0,0625-0,25 моль/л) на физико-химические и каталитические свойства АМ-4 в реакции циклоконденсации (I) с ацетоном (см. рис. 1). Экспериментальная часть В работе использовали 1,2-фенилендиамин (99,0%, Sigma-Aldrich), ацетон (Sigma-Aldrich), метанол (Acres Organics). АМ-4 был получен по методике, описанной в [9]. Модифицирование АМ-4 проводили азотной кислотой с концентрацией 0,0625, 0,125 и 0,25 моль/л в течение 30 мин при комнатной температуре. Обозначение образцов приведено в табл. 1. Таблица 1 Основные характеристики систем на основе АМ-4 Содержание, (мас. %) Na/Si (моль/моль) &ЭТ (м2/г) Vz (см1/г) РАа (кДж/моль) Na Si Ti AM-4 32,3 + 0,2 29,5 + 0,2 34,3 + 0,2 1,28 20,1 0,070 1 019 0,0625M AM-4 8,8 + 0,1 33,1 + 0,2 54,2 + 0,2 0,31 26,7 0,082 - 0,125M AM-4 4,8 + 0,1 35,9 + 0,2 54,4 + 0,2 0,16 28,7 0,088 - 0,25M AM-4 0,7 + 0,03 37,2 + 0,2 54,5 + 0,2 0,02 30,2 0,095 797 а РА - сила основных центров в единицах протонного сродства. Поверхностную кислотность образцов (рНтнз, точка нулевого заряда) определяли методом массового титрования (методом Зёренсена-де Брюи-на) [10]. Измерение проводили на комбинированном рН-метре / кондуктометре Mettler Tolledo Multi S47. Природа основных центров была исследована методом ИК-спектроскопии с использованием CDCl3 в качестве молекулы-зонда. ИК-спектры регистрировали на приборе Shimadzu FTIR-8400S с использованием приставки DRS-8300S в области 400-7 000 см-1 с разрешением 4 см-1. Реакцию конденсации (I) с ацетоном проводили в стеклянном термостатированном реакторе, снабженном мешалкой и обратным холодильником. В реактор загружали 0,1 ммоль (I), 0,1-0,4 ммоль ацетона, 4,0 мл метанола; смесь нагревали до 50оС. В реактор добавляли 5-40 мг катализатора. Момент прибавления катализатора считали за начало реакции. Через определенные интервалы времени отбирали пробы и анализировали методом ГЖХ. Хроматографический анализ проводили на хроматографе Agilent 7820 с пламенно-ионизационным детектором (капиллярная колонка HP-5 25 м). Результаты и их обсуждение 12- 9 1. Исследование модифицирования АМ-4 азотной кислотой Используя растворы азотной кислоты с концентрацией 0,0625, 0,125 и 0,25 моль/л, нами было приготовлено 3 образца. Химический состав полученных образцов приведен в табл. 1. Хорошо видно, что Na/Si мольное отношение получаемых материалов зависит от концентрации азотной кислоты. Отношение Na/Si снижается с 1,28 до 0,02 с увеличением концентрации кислоты до 0,25 моль/л. Это может указывать на вымывание «сшивающих» катионов натрия из Si- и Ti-слоев. Обработка АМ-4 кислотой также влияет и на структурные характеристики получаемых образцов. По данным РФА в рентгенограмме АМ-4 после его обработки 0,25М кислотой наблюдается смещение рефлекса d200 c 6,0 до 7,50 (20), что указывает на уменьшение параметров решетки. pH (AM-4) 9pH (0.0625M AM-4) pH (0.125M AM-4) л 6 6 pHim(0.25M AM-4) ......-^^гут...... 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Количество вещества в растворе, мас. % а 0,0 0,1 0,2 0,3 Концентрация HNO3, моль/л б Рис. 2. Зависимости изменения рН суспензий от массы образца в водном растворе (а) и корреляция между рНтнз и концентрацией используемой для модифицирования АМ-4 кислоты (б) Результатом модифицирования АМ-4 кислотой является не только изменение химического состава и текстурных свойств, но и изменение природы активных центров. Основные свойства образцов были изучены методом ИК-спектроскопии с использованием CDCl3 в качестве молекулы зонда. Согласно полученным данным сила основных центров в АМ-4 в единицах протонного сродства (РА) равна 1 019 кДж/моль. Модифицирование АМ-4 0,25 моль/л азотной кислотой приводит к снижению силы центров до 797 кДж/моль, что связано с уменьшением количества Na в системе. Модифицирование АМ-4 азотной кислотой приводит не только к изменению основности, но также сопровождается изменением поверхностной кислотности. Поверхностная кислотность образцов (рНТНЗ, точка нулевого заряда) была определена методом массового титрования (методом Зёрен-сена-де Брюина) [10]. Зависимости изменения рН суспензий от массы образца в водном растворе показаны на рис. 2, а. Согласно экспериментальным данным, поверхностная кислотность образцов (рНтнз) возрастает с увеличением концентрации кислоты до 0,25 М с 11, 5 (АМ-4) до 4,5 (0,25 М АМ-4) (рис. 2, б) 2. Исследование каталитических свойств АМ-4, модифицированого азотной кислотой Каталитические свойства АМ-4, модифицированного азотной кислотой, были изучены в реакции циклоконденсации (I) с ацетоном (см. рис. 1) в растворе метанола, при мольном соотношении ацетон/(1) 2,5 и 50°C. В присутствии АМ-4 материалов реакция протекала гетерогенно с высокой скоростью. После отделения катализатора от реакционной массы реакция останавливалась. Согласно данным МС-ГЖХ основными продуктами реакции были 1,5-бензодиазепин (III) и диимин (II). Кроме того, в результате циклизации (II) наблюдалось в небольшом количестве образование дигид-робензимидазола (IIa). Кинетические кривые накопления продуктов реакции (II), (IIa) и (III) и расходования (I) в ходе реакции приведены на рис. 3. Хорошо видно, что реакция протекает в две стадии. На первой стадии одна молекула ацетона присоединяется к (I) с образованием промежуточного продукта (II), который затем взаимодействует со второй молекулой ацетона с образованием (III). В течение первых 20-40 мин селективность реакции по (II) составляла 70-80%. Максимальный выход (III) (75,1%) наблюдался через 300 мин. Концентрация кислоты, используемая для модифицирования АМ-4, влияла на скорость реакции и выход (III). С увеличением HNO3 концентрации скорость реакции и выход (III) линейно возрастали (рис. 4, а), что связано с ростом поверхностной кислотности с увеличением концентрации HNO3 (рис.4, б). 100 п 75- 50 S 25-s о И 0 60 120 180 240 Время, мин Рис. 3. Кинетика реакции конденсации (I) с ацетоном в присутствии 0,25 М АМ-4 (условия эксперимента: 0,1 ммоль (I), 0,12 ммоль ацетона, 28 мас.% (в расчете на (%)) катализатора, 4 мл MeOH, 50oC) 300 8 10 рНтн3 б 0 ^ 10 5 0,0 0,1 0,2 0,3 Концентрация HNO3, моль/л а 15- 0.25M AM -4 10- 0.125M AM-4 0.0 625M AM-4 5 0 4 6 12 Рис. 4. Зависимость выхода (III) за 120 мин от концентрации кислоты (а) и рНтнз (б) Изучена возможность многократного использования самой активной системы 0,25 М АМ-4. Циклические испытания проводили в течение 120 мин при 50°C, мольном соотношении ацетон/(1) = 2,5 и 25 мас. % (в расчете на (I)) и загрузке катализатора. После каждого каталитического цикла продукты реакции выделяли экстракцией этилацетатом, катализатор промывали метанолом, сушили на воздухе и использовали в следующем цикле. Согласно полученным данным, конверсия (I) и селективности по основным продуктам реакции (II) и (III) существенно не изменялись в течение трех циклов (рис. 5). Рис. 5. Циклические испытания 0,25M AM-4 в реакции циклоконденсации (I) с ацетоном (условия эксперимента: 0,1 ммоль (I), 0,25 ммоль ацетона, 25 мг катализатора, 4 мл MeOH, 50oC, 120 мин) Сравнение каталитических свойств 0,25 М АМ-4 со свойствами систем, описанных в литературе [2, 4, 6, 8], проводили при отсутствии растворителя, при 50оС, мольном соотношении ацетон/^) 4,0 и 20 мас. % (в расчете на (I)) и загрузке катализатора. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, в присутствии 0,25 М АМ-4 за 3 и 5 ч реакции выход (III) был 58 и 67% соответственно, что сопоставимо с активностью микропористого железосодержащего никельфосфатного цеолита (см. табл. 2, № 2) и намного превышает активности цеолитов H-ZSM-5 (Si/Al 28, структурный тип MFI) и цеолита бета (P-Zeolite, Si/Al 30, структурный тип BEA) (см. табл. 2, № 4-5). В то же время его активность ниже активностей цеолита HY (Si/Al 2,5, структурный тип FAU) и металлорганического каркаса MIL-100(Al) (см. табл. 2, № 6-7). Таблица 2 Каталитические свойства 0.25M АМ-4 и цеолитов в реакции циклизации (I) с ацетоном* № Катализатор Диаметр пор, A Время, ч Выход (III), % Источник 1 0,25M АМ-4 5,2 X 8,7 8,7 X 8,7 3 (5) 58 (67) Данная работа 2 6,5%Fe-VSB-5 5 64 [4] 3 0,25M Mt 3,3 3 87 [8] 4 H-ZSM-5 5,1 X 5,5 5,3 X 5,6 5 32 [4] 5 P-zeolite 6,6 X 6,7 5,6 X 5,6 5 39 [2] 6 HY 7,4 x 7,4 3 82 [2,4] 7 MIL-100(Al) 25 и 29 3 (5) 68(75) [6] * 0,1 ммоль (I), 0,4 ммоль ацетона, 0,02 г катализатора, 50°C. Различие в активностях связано с различием текстурных характеристик данных систем. Активность каталитических систем возрастает с увеличением диаметра пор. Особенно это проявляется при сравнении активности 0,25 М АМ-4 с активностью монтмориллонита, модифицированного 0,25 М азотной кислотой (см. табл. 2, № 1 и 3). Поверхностная кислотность (рНТНЗ), измеренная методом массового титрования, для 0,25M Mt и 0,25 М АМ-4 различалась незначительно и была равна 4,8 и 4,5 соответственно. Однако удельная поверхность и суммарный объем пор для 0,25M Mt и 0,25 М АМ-4 существенно различались и составили 112 и 30,2 м2/г и 0,164 и 0,095 см3/г соответственно. Это может указывать на высокую доступность активных центров в 0,25M Mt образце по сравнению с 0,25 М АМ-4. Заключение В работе изучен каталитический потенциал каркасного титансиликата (АМ-4), синтетического Na-аналога минералов семейства линтисита в реакции синтеза 1,5-бензодиазепина из 1,2-фенилендиамина и ацетона. Показано, что кислотная активация АМ-4 азотной кислотой (0,0625-0,25 моль/л) изменяет химический состав, структурные, текстурные и кислотно-основные свойства АМ-4, что позволяет регулировать скорость реакции и выход 1,5-бензодиазепина. Максимальный выход 1,5-бензодиазепина составил 75,1% при 50оС в присутствии АМ-4, модифицированного 0,25 М HNO3. Показана возможность использования 0,25 М АМ-4 в циклических испытаниях. Образец может быть использован как минимум в трех циклах без изменения своих каталитических свойств.

Скачать электронную версию публикации