Synthesis, properties of derivatives of a number of cholanic acids and methyl esters.pdf Введение Стероиды представляют собой одну из наиболее интересных и широко распространенных групп природных соединений, играющую важную роль в жизнедеятельности многих живых организмов, и имеют большое значение для всех отраслей химии, биологии, медицины и сельского хозяйства. Интерес химии к стероидам, в частности к производным желчных кислот, постоянно растет в связи с тем, что эти соединения представляют собой полупродукты для синтеза препаратов, растворяющих холестериновые камни желчного пузыря. На современном этапе развития науки во всем мире изыскиваются пути и методы синтеза новых эффективных лекарственных средств. В связи с этим очень важен целенаправленный синтез новых классов стероидных соединений [1-2], поскольку решающее значение в этиологии желчнокаменных болезней имеет нарушение нормального метаболизма холестерина и его производных в желчные кислоты, ведь те же самые кислоты и их аналоги могут в ряде случаев служить лечебными средствами. В качестве потенциального биологически активного вещества интерес представляют также продукты функционализации желчных кислот путем 42 Синтез и свойства ряда производных холановых кислот и метиловых эфиров введения по карбоксильной и гидроксильной группам остатков различных органических соединений [3-4]. Известно, что на основе холановых кислот посредством образования сложноэфирной связи синтезируют конъюгаты с биологически активными молекулами, способствующие селективной доставке лекарственного агента к органам и тканям, а также снижению токсичности исходной молекулы. Проведение различных модификационных синтезов и превращение гидроксильных и карбоксильных групп холановых кислот способствуют получению новых производных с широким спектром биологической активности ионов, что является актуальной задачей развития биоорганической химии. Цель исследования - изучение поведения 3а,7р,12а-дигидрокси-5Р-хо-лановой кислоты в реакциях этерификации, протекающих по карбоксильной группе, синтезе метиловых эфиров и установлении строения образующихся продуктов [5-6]. Целесобразность синтеза различных производных холановых кислот объясняется их широкими синтетическими возможностями, доступностью и высокой реакционной способностью. Синтезированные метиловые сложные эфиры холановых кислот можно использовать в качестве эталонных образцов для определения содержания ряда стероидов типа холановых кислот в биологических объектах, полупродуктов для синтеза литолитических, противовоспалительных, антибактериальных препаратов, а также для синтеза катионных амфифилов. В этом плане проведение данного исследования намечает создание новых литолитических, гипохолестеринемиче-ских и гепатопротекторных средств на основе некоторых стероидов типа холановых кислот [7-8]. Приступая к поиску наиболее эффективного метилирующего агента для ряда холановых кислот (рис. 1), мы использовали известные методы. При проведении реакции этерификации, исходя из метилового спирта и 3 а-гидрокси-, 3а,12а-дигидрокси-, 3а,7а-дигидрокси-, 3а,7а,12а-тригидрокси-, 3а,7а,12а-трикето-, 3а,7Р-дигидрокси-, 3а,7РД2а-тригидрокси-5Р-холановых кислот, нами был получен ряд метиловых эфиров (VIII-XIV). СИ, Рис. 1. Структурная формула холановых кислот Реакцию проводили при кипячении метилового спирта с вышеперечисленными кислотами в присутствии следов концентрированной серной кис- 43 С. И. Абдуллозода, А.А. Нурмадзода, Г.З. Пиров лоты. Перечень соединений (I-XIV), выход в процентах, температура плавления и данные элементного анализа приведены в таблице. Видно, что выходы холановых кислот и метиловых эфиров колеблются в пределах 7695%. Характеристика холановых кислот соответствующих метиловых эфиров № п/п Холановые кислоты и их сложное эфиров R R' Rn RIII Выход, % Тпл, °С % С, найдено, вычислено % Н найдено, вычислено Бруттоформула I 3а-гидрокси- ОН Н Н Н 89 184 185 76,з9 76,46 10,56 10,68 С24Н48Оз II 3а,12адигидрокси- ОН Н НО Н 78 177 178 7з,з1 7з,з6 10,11 10,18 С24Н49О4 III 3а,7адигидрокси- ОН НО Н Н 76 140 141 7з,40 7з,з6 10,1з 10,18 С24Н49О4 IV 3а,7а,12атригидрокси- ОН НО НО Н 89 198 199 70,48 70,54 9,71 9,79 С24Н49О5 V 3а,7а,12атрикето- О О О Н 97 2з7- 2з8 71,57 71,64 8,з9 8,45 С24Нз4О5 VI 3а,7рдигидрокси- ОН НО Н Н 88 20з- 204 7з,22 7з,з6 10,09 10,18 С24Н48О4 VII 3а,7р,12атригидрокси- ОН ОН ОН Н 9з 267 268 70,48 70,54 9,71 9,79 С24Н49О5 VIII Метиловый эфир 3а-гидрокси- ОН Н Н СНз 94 129- 1з0 76,92 76,78 10,68 10,8з С24Н50Оз IX Метиловый эфир 3а,12а-дигидрокси- ОН Н НО СНз 94 75 75 7з,78 7з,95 10,25 10,з4 С24Н51О4 X Метиловый эфир 3а,7адигидрокси- ОН НО Н СНз 89 42- 4з 7з,86 7з,95 10,49 10,з4 С24Н51О4 XI Метиловый эфир 3а,7а,12а-тригидрокси- ОН НО НО СНз 90 156 157 7з,81 7з,89 10,з9 10,з4 С24Н51О5 XII Метиловый эфир 3а,7а,12а-трикето- О О О СНз 95 241 242 72,19 72,29 8,15 8,65 С24НзбО5 XIII Метиловый эфир 3а,7Рдигидрокси- ОН НО Н СНз 9з 149 150 7з,78 7з,95 10,25 10,з4 С24Н51О4 XIV Метиловый эфир 3а,7р,12а-тригидрокси- ОН ОН ОН СНз 85 129- 1з0 7з,81 7з,89 10,з9 10,з4 С24Н51О5 Интерпретировав ИК-спектры полученных сложных эфиров, мы можем увидеть, как в них проявляются полосы поглощения в области 1 2901 165 см-1, характеризирующие наличие сложноэфирных групп. В полученных соединениях были обнаружены широкие полосы поглощения в об-44 Синтез и свойства ряда производных холановых кислот и метиловых эфиров ласти 3 160-3 450 см-1, относящиеся к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы. Строение сложных эфиров (VII-ХГѴ) было установлено методом ИК-спектроскопии. На рис. 2 в качестве примера приведен ИК-спектр метилового эфира 3а,7р,12а-дигидрокси-5Р-холановой кислоты. Name Description - Образец 2 Рис. 2. ИК-спектр метилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислоты Индивидуальность их была подтверждена методом газожидкостной хроматографии. Синтезированные метиловые эфиры 3а,12а-дигидрокси-5Р-холановых кислот хроматографировали при следующих условиях: температуры термостата 255°С, испарителя 290°С, детектора 280°С, скорости газа носителя 40 мл/мин, водорода 30 мл/мин, N-AW диаметр зернения на хроматоне 0,160-0,200 мм, содержащий 3% SE-30. Для демонстрации структуры соединения (III), т.е. метилового эфира 3а,12а-дигидрокси-5Р-холановой кислоты был использован встречный синтез, показанный на рис. 3. 3 Рис. 3. Реакция синтеза метиловых эфиров 3а,12а-дигидрокси-5в-холановых кислот Таким образом, реакции с участием боковой цепи холановых кислот охватывают большое число синтетических превращений, которые включают как модификацию нативной карбоксильной группы, приводящую к получению солей, сложных эфиров холановых кислот, так и изменение длины боковой цепи и ее функционализацию различными превращениями.

Скачать электронную версию публикации