Synthesis and study of some ester’s derivatives of 3?,7?-dihydroxy-3?,7?,12?-trihydroxy-5?-cholanic acid.pdf Введение Стероиды - обширный класс органических соединений, значение которых в биохимии, медицине, фармацевтической промышленности и ряде других областей существенно возросло за последние десятилетия. Благодаря широкому спектру их биологической активности, уникальным физико-химическим свойствам, особенностям строения и высокой доступности они представляют собой перспективный исходный материал для химических превращений [1]. Поскольку природные холановые кислоты сами являются потенциально возможным средством для лечения заболеваний печени и желчного пузыря, часть представленного исследования была направлена на поиск путей использования производных холановой кислоты для этих целей, а также на обнаружение взаимосвязи между строением данных соединений и их биологической активностью [2-4]. Известно, что эфиры холановой кислоты - это конъюгаты с высокими биологически активными молекулами [5-7], способствующие селективной доставке лекарственного агента к органам и тканям со сниженной токсич-17 С.И. Абдуллозода, З.Л. Назарова, Р.О. Рахмонов ностью; превращение гидроксильных и карбоксильных групп холановой кислоты способствует получению новых производных с широким спектром биологической активности. Цель данной работы состоит в получении 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты путем реакций этерификации, протекающих по карбоксильной группе, выделении сложных эфиров и установлении их строения. Экспериментальная часть ИК-спектры получены на приборе Perkin Elmer Spectrum 60, элементный состав определен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на столике Boetius с температурным шагом 4 град./мин. Путем реакции этерификации между одним из спиртов (метиловым, этиловым, пропиловым, изопропиловым, изобутиловым) и 3а,7Р-дигидрокси- и 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислотами нами были получены сложные эфиры (рис. 1, таблица). Реакцию проводили при кипячении в спирте с вышеперечисленными кислотами в присутствии концентрированной серной кислоты. Рис. 1. Схема реакция этерификации: I. R=R'=OH, Rn=H, RIn=CH3. II. R=R'=OH, Rn=H, RnI=C2H5. III. R=R'=OH, Rn=H, RIn=C3H7. IV. R=R'=OH, Rn=H, RIn=i=C 3H 7. V. R=R'=OH, Rn=H, RIn=i=C4H9. VI. R=RI=RII=OH, RIn=CH3. VII. R=RI=RII=OH, RnI=C2H5. VIII. R=RI=RII=OH, RIn =C3H7. IX. R=RI=RII=OH, RIn=i=C3H7. X. R=RI=RII=OH, RIII= i=C4H9 Синтезированные новые эфиры 3а,7Р-дигидрокси-3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислоты и их производные подтверждены методом газожидкостной хроматографии при следующих условиях: температура термостата 255°С, испарителя 290°С, детектора 280°С, скорость газа-носителя 40 мл/мин, водорода 30 мл/мин, диаметр зернения на хроматоне N-AW 0,160-0,200 мм, с содержанием 3% SE-30. Приступая к поиску более эффективного агента для 3а,7Р-дигидрокси-и 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислоты в нашей работе, мы использовали известные данные, приведенные в работах [9-11]. В результате были синтезированы соединения I-Х, выход в процентах, температура плавления и данные элементного анализа которых приведены в таблице. Видно, что выходы сложных эфиров холановой кислоты колеблются в пределах 84-95%. 18 Синтез и исследование некоторых производных сложных эфиров Характеристика сложных эфиров 3а,7р-дигидрокси-и 3а,7р,12а-тригидрокси-5р-холановой кислоты № п/п Сложные эфиры Выход, % t °С %С, найдено/ вычислено % Н, найдено/ вычислено Бруттоформула I Метиловый эфир 3а,7в-дигидрокси-5Р- 90 149-150 73,84 77,95 10,28 10,34 С25Н42О4 II Этиловый эфир 3а,7в-дигидрокси-5Р- 88 172-173 74,14 74,54 10,37 10,42 С26Н46О4 III Пропиловый эфир 3а,7в-дигидрокси-5Р- 86 185-186 74,36 74,54 10,56 10,77 С27Н47О4 IV Изопропиловый эфир 3 а,7 Р-дигидрокси-5 в- 88 163-164 74,36 74,54 10,56 10,77 С27Н47О4 V Изобутиловый эфир3а,7в-дигидрокси-5в- 90 190-191 74,68 74,72 12,37 12,45 С27Н54О5 VI Метиловый эфир 3а,7в,12а-тригидрокси-5 в- 85 129-130 71,08 71,10 9,80 9,91 С27Н54О5 VII Этиловый эфир 3а,7в,12а-тригидрокси-5в- 90 156-157 73,68 73,72 11,37 11,45 С29Н48О5 VIII Пропиловый эфир 3 а,7 в,12а-тригидрокси-5 в- 91 79-80 74,68 74,72 12,37 12,45 С27Н54О5 IX Изопропиловый эфир 3 а,7 в,12а-тригидрокси-5 в- 86 70-71 74,68 74,72 12,37 12,45 С27Н54О5 X Изобутиловый эфир 3 а,7 в,12а-тригидрокси-5 в- 88 90-91 73,68 73,72 11,37 11,45 С28Н56О5 Строение сложных эфиров (I-Х) было подтверждено методом ИК-спектроскопии. На рис. 2 в качестве примера приведены ИК-спектры метилового эфира 3а,7в,12а-тригидрокси-5в-холановой кислоты. Интерпретация ИК-спектров полученных сложных эфиров демонстрирует появление в них интенсивных полос поглощения в области 1297-1167 см , характеризующих наличие сложноэфирных групп. В полученных соединениях обнаружены широкие полосы поглощения в области 3167-3467 см , которые отнесены к валентным и деформационным колебаниям ОН-группы свободной холановой кислоты. Их индивидуальность подтверждена методом газожидкостной хроматографии. Для доказательства структуры соединений II и IX, т.е. этилового эфира 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты и изопропилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой, кислоты был использован встречный синтез (рис. 3). Для решения этой задачи нами в первую очередь была изучена реакция этерификации по гидроксильной группе этилового эфира 3а,7Р-дигидрокси (II) и изопропилового эфира 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислоты (IX). 19 С.И. Абдуллозода, З.Л. Назарова, Р.О. Рахмонов 1% Name Description - Образец 2 Рис. 2. ИК-спектры сложных эфиров 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановых кислот Рис. 3. Реакция образования сложных эфиров 3а,7Р-дигидрокси-и 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановых кислот с этиловым и изопропиловым спиртами (встречный синтез) Заключение Из проведенных исследований следует, что реакция с участием боковых гидроксильных групп холановой кислоты производит большое число 20 Синтез и исследование некоторых производных сложных эфиров синтетических превращений, которые включают как модификацию нативной карбоксильной группы, приводящую к получению солей, сложных эфиров холановой кислоты, так и изменение длины боковой цепи и ее функционализацию различными превращениями. Синтезированные сложные эфиры 3а,7Р-дигидрокси- и 3а,7р,12а-тригидрокси-5Р-холановой кислоты можно использовать в качестве эталонных образцов для определения содержания ряда стероидов типа хола-новой кислоты в биологических объектах, а также полупродуктов для синтеза литолитических, противовоспалительных, антибактериальных препаратов и для синтеза катионных амфифилов [11]. Таким образом, проведение данных исследований намечает создание новых литолитических, гипо-холестеринемических, а также гепатопротективных средств на основе некоторых стероидов.

Скачать электронную версию публикации