Synthesis and chemical transformations based on 3?,7?-dihydroxy-5?-cholanic acid.pdf Актуальность Известно, что холановые кислоты участвуют в различных биохимических процессах, нарушение и изменение содержания которых приводит к обострению многих печеночных и желудочно-кишечных заболеваний [1-3]. Анализ литературных данных показал необходимость усиления модификационного синтеза по получению различных производных холановых кислот. Необходимо отметить, что холановые кислоты содержат в своих молекулах ряд функциональных групп, позволяющих целенаправленно модифицировать их строение и тем самым синтезировать на их основе новые производные с заранее заданными физиологическими свойствами. В задачу проводимых в этом направлении исследований входит разработка оптимальных условий синтеза некоторых аналогов природных стероидных соединений, проявляющих гипохолестеринемические, гиполипиде-мические, гепатопротекторные свойства. Поэтому получение новых сложных эфиров желчных кислот и исследование их физико-химических свойств с целью установления областей их практического использования являются актуальными. Цель настоящей работы - систематическое изучение поведения 3а,7Р-ди-гидрокси-5Р-холановой кислоты в реакциях различного характера. Обсуждение полученных данных Изучение химических свойств 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты (II) важно, потому что на ее основе можно синтезировать различные стероидные соединения, обладающие выраженной биологической активностью. Синтезировать данные соединения возможно путем восстановления 3а,7Р-диацетокси-5Р-метилхолата (I), согласно работе [4]. :ONH-NH- VII G'ta СООСН3 H2N-NH2.H2O 2 2N І2-Н21 H2N-NH2 KOH CH3OH H0 3O IV Ac0 35 С.И. Абдуллозода В последнее время в литературе появились публикации, посвященные различным превращениям холановых кислот, a также синтезу некоторых солей [5-8]. Нами воспроизведена такая реакция, и была выделена соответствующая натриевая соль (III). Имея натриевую соль 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты, мы приступили к синтезу глицидного эфира соответствующей кислоты путем ее взаимодействия с эпихлоргидрином (IV). Реакцию осуществили в среде метанола при 65-70°С в течение 6 ч и с количественным выходом был выделен продукт (IV). Далее была сделана попытка проведения реакции ацетилирования продукта (IV). Ацетилирование соединения (IV) происходит при использовании двукратного количества уксусного ангидрида в среде бензола при комнатной температуре за 24 ч. В качестве катализатора использовали пиридин. Выход полученного глицидного эфира 3а,7Р-диацето-5Р-холановой кислоты (V) составляет 92%. Дальнейшее направление нашего исследования - гидразидирование соединения (V). Химические свойства глицидпроизводных холановых кислот изучены крайне недостаточно. В то же время работы, выполненные в последние годы, свидетельствуют о том, что производные холановых кислот, имеющие различные функциональные группы, способствуют получению на их основе ряда других соединений с заданными биологическими свойствами. С целью поиска возможных областей применения некоторые многофункциональные производные 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты на примере (V) проходят предварительные фармакологические испытания, изучается их литолитическая активность. В связи с этим нами исследовалась возможность синтеза глицеринового эфира 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты (VI), исходя из соединения (V). Это дало возможность провести реакцию гидролиза продукта (V) 30%-ным раствором едкого калия в среде ди-оксана при температуре кипения растворителя. В данном случае одновременно подвергаются гидролизу сразу три функциональные группы. Последнее соединение (VI) было выделено в белом кристаллическом виде, строение которого установлено достаточно убедительно. Продолжая работы по синтезу производных 3а,7Р-дигидрокси-5Р-хола-новой кислоты, мы попытались осуществить реакцию гидразидного соединения (V) путем его обработки раствором метилового спирта, в результате чего было получен гидразид 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты (VII). Идентификация всех синтезированных производных 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты осуществлена элементным, функциональным, ИК и ПМР спектральными анализами. Результаты элементного и ИК-спектраль-ного анализа и определения физико-химических констант исходного соединения (I) позволяют констатировать, что в области 1 345-1 355 см-1 появляются сигналы, свидетельствующие о присутствии ацетильной (-OCCH3) группы, в области 1 295-1 250 см-1 - сложноэфирной (-COOCH3). Присутствие гидроксильных групп в синтезированных продуктах (II) установлено ИК-спектральным элементным анализом и ПМР-спектроско-пии. Так, в ИК-спектре соединения (II) имеются интенсивные полосы погло-36 Синтез и химические превращения щения в области 3 115-3 450 см-1, подтверждающие наличие в исследуемых молекулах ОН-группы. На ПМР-снимке продукта (IV) наблюдаются сигналы в диапазоне 0,680,70 м.д. и 0,90-1,00 м.д. в форме синглета, равного 3Н- и 6Н-протонам, соответствующие 21, 18, 19 метильным функциональным группам. Циклические метиленовые протоны обнаруживаются в форме мультиплета в области 1,0-2,0 м.д. Что касается алициклических метиленовых протонов у углерода С20, С23, то их сигналы обнаружены в области 2,15-2,50 м.д. в виде мультиплета. Для стероида (II) протоны гидроксильных заместителей в положениях С3 и С7 обнаруживаются в диапазоне 3,6 м.д. В области 3,6 м.д. имеются сигналы протонов ОН-группы соединения (II), а для соединения (IV) данные синглеты смещены в области 3,5 и 3,7 м.д. Анализ ПМР-спектров синтезированных продуктов (II) и (IV) также подтверждает их строения. Что касается гидроксильных групп в молекулах соединений (II), (III) и (IV), то они в ИК-спектрах показывают интенсивные полосы поглощения в областях, отнесенных к валентным колебания гидроксильных групп (3 155-3 485 см-1). Заключение В результате проведенных исследований химических свойств урсодез-оксихолевой кислоты и некоторых ее аналогов нами рассмотрены реакции, протекающие с участием ОН- и СООН-групп. В результате установлены оптимальные условия синтеза с участим 3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановой кислоты (II); глицидного эфира 3а,7Р-дигидрокси- (IV); глицидного эфира 3а,7Р-диацетокси- (V); натриевой соли 3а,7Р-дигидрокси- (III); пропан-1,2-диоло-вого эфира (VI) и гидразид-3а,7Р-дигидрокси-5Р-холановых кислот (VII).

Скачать электронную версию публикации