NEW TECHNOLOGY FOR PREVENTION OF POSTMASTECTOMIC LYMPHEDEMA OF UPPER LIMB.pdf ВВЕДЕНИЕ Современные технологии хирургического лечения рака молочной железы (РМЖ) базируются на принципах модифицированной радикальной мастэктомии по J.L. Madden et al. (1965,1972) [1, 2]. Эта операция получила широкоераспространение и применяется в любом онкологическом центре большинства стран мира. Она дает хорошие отдаленные результаты (пятилетняя выживаемость достигает 95,6%), но сопровождается развитием постмастэктомической лимфедемы верхней конечности, частотаразвития которой достигает 70% [3, 4]. В 2013 г. в журнале «Lancet» (V. 14, p. 500- 515) впервые были приведены данные T. DiSipio о результатах метаанализа частоты вторичной лимфедемы верхней конечности после комбинированного лечения РМЖ. Ежегодно в мире оперируют 1,3 млн женщин по поводу РМЖ; у 10-40% женщин при мастэктомии выполняют расширенную подмышечную лимфодиссекцию. Примечательно, что после биопсии «сторожевых » лимфоузлов молочной железы в подмышечной ямке у 2-6% женщин развивается вторичная лимфедема. Расширенная подмышечная лимфодиссекция сопровождается развитием вторичной лимфедемы верхней конечности у 35% женщин. То есть ежегодно в мире число пациенток с лимфедемой пополняется примерно на 300 тыс. человек. За последние 15 лет стала популярной идея профилактики постмастэктомической лимфедемы верхней конечности, основанная на технологиифлюоресцентной визуализации регионарных лимфоузлов, дренирующих молочную железу [5-7]. Однако вскоре выяснилось, что использование радиоактивного технеция при непрямой лимфосцинтиграфии для интраоперационной верификации лимфатических узлов верхней конечности, а также индоцианина зеленого дляверификации лимфоузлов, дренирующих молочную железу, включая «сигнальные» лимфоузлы, не позволяют анатомически точно определить локализацию и дифференцировать их в подмышечной ямке. Первый метод основан на получении звукового сигнала, второй дает изображение, это затрудняет сопоставление и интерпретацию результатов исследования. Институт микрохирургии (г. Томск) не оставался в стороне от разработки этой темы. Совместно с ГБУЗ «КГБ им. Д.Д. Плетнева ДЗМ» (г. Москва) с 2017 г. был выполнен большойобъем исследований по вариантной анатомии подмышечных лимфоузлов, изучению путей метастазирования при РМЖ различной локализации. Результаты наших исследований стали широко известны не только в России [8], но и зарубежом [9]. Так, в 2018 г. были опубликованырезультаты наших экспериментальных исследований по разработке технологии картирования паховых лимфоузлов экспериментальных животных на основе двух лимфотропных препаратов, светящихся под воздействием красного диапазона лазерного излучения с длиной волны 670 нм (метиленовый синий) и инфракрасного диапазона лазерного излучения с длиной волны 780 нм (индоцианин зеленый), встроенных в макет аппаратно-программного комплекса расширенной фотодинамической визуализации для Issues of Reconstructive and Plastic Surgery No. 3 (70) September’ 2019 Байтингер В.Ф., Курочкина О.С., Звонарёв Е.Г. и др. дифференциации путей лимфооттока близко расположенных органов [10]. Все приведенные выше отечественные и зарубежные данные, включая широко распространенную среди врачей-онкологов информацию о том, что постмастэктомическая лимфедема - реальное осложнение радикальной мастэктомии, свидетельствуют об актуальности дальнейших исследований по разработке технологии профилактики этого осложнения. Цель исследования: разработать технологию профилактики постмастэктомической лимфедемы верхней конечности при модифицированной радикальной мастэктомии по J.L. Madden et al. Задачи исследования: 1) разработать макет опытного образца оборудования для расширенной фотодинамической визуализации и дифференциации путей лимфооттока из близкорасположенных органов (одного бассейна); 2) разработать дизайн картирования подмышечных лимфоузлов у пациенток с диагнозом «рак молочной железы». ОБОРУДОВАНИЕ, МАТЕРИАЛЫ И РЕАГЕНТЫ Объектом исследования служила лимфатическая система - лимфатические коллекторы и лимфоузлы, отвечающие за лимфодренаж отблизкорасположенных органов. Для отработки технологии профилактики постмастэктомической лимфедемы верхних конечностей был разработан макет аппаратнопрограммного комплекса расширенной фотодинамической визуализации (макет АПК РФДВ) для дифференциации регионарных лимфоузлов, структурная схема которого представлена на рис. 1. Макет АПК РФДВ представляет собой устройство, предназначенное для возбуждения двухфлуоресцентных красителей индоцианина зеленого (indocyanine green - ICG) и метиленовогосинего (methylene blue - MB) с целью дифференциации путей лимфооттока от близкорасположенных органов. Внешний вид макета АПК РФДВ представлен на рис. 2. Макет АПК РФДВ содержит два источника возбуждающего излучения (соответствующиекаждому из флуоресцентных красителей) и подсветку рабочей области видимым белым светом. Отображение контрастов ICG и MB реализовано в виде дополненной реальности. Способ визуализации отображения показан на рис. 3. Выведение визуальной информации возможно как на встроенном экране, так и на персональном компьютере при его подключении к макету АПК РФДВ. Рис. 1. Общее конструктивное исполнение макета АПК РФДВ (О1 и О2 - объективы на видеокамеры; ЛД 660 нм - лазерный диод, максимум излучения которого соответствует длине волны 660 нм; ЛД 780 нм - лазерный диод, максимум излучения которого соответствует длине волны 780 нм; Ф671 нм - оптический фильтр с ограничением по длине волны 671 нм; Ф776 нм - оптический фильтр с ограничением по длине волны 776 нм; ВК МС - видеокамера, предназначенная для регистрации флуоресценции красителя метиленовый синий; ВК ICG - видеокамера, предназначенная регистрации флуоресценции красителя индоцианин зеленый ICG; ВК RGB - видеокамера, предназначенная для регистрации излучения видимого спектра) Fig. 1. General design of hardware and software complex of advanced photodynamic visualization (HSC APDV) layout (O1 and O2 - lenses on video cameras; LD 660 nm is a laser diode whose maximum radiation corresponds to a wavelength of 660 nm; LD 780 nm is a laser diode whose maximum radiation corresponds to a wavelength of 671 nm 67180 - optical filter with a limitation on a wavelength of 671 nm; Ф776 nm - an optical filter with a limitation on a wavelength of 776 nm; ВК МС - a video camera intended for registration of fluorescence of a dye methylene blue; ВК ICG - a video camera intended for the registration of fluorescence sytelya yndotsyanyn Green ICG; ВК RGB - a video camera intended for registration of radiation in the visible spectrum) № 3 (70) сентябрь’ 2019 Вопросы реконструктивной и пластической хирургии Пластическая хирургия/Plastic surgery Рис. 2. Внешний вид макета АПК РФДВ Fig. 2. Appearance layout of HSC APDV Рис. 3. Способ визуализации контрастов ICG и MB Fig. 3. ICG and MB contrast rendering method Назначение и область применения АПК РФДВ: - обратное картирование подмышечных лимфоузлов для определения лимфодренажа от верхней конечности с целью предотвращения развития лимфедемы; - дифференцировка путей лимфодренажа от молочной железы и верхней конечности с целью профилактики развития вторичной лимфедемы верхней конечности и определения оптимального объема подмышечной лимфодиссекции, гарантирующего отсутствие рисков развития рецидива рака; - выявление основных лимфатических коллекторов в области плеча для создания дополнительных путей лимфооттока (лимфо-венозные илимфо-венулярные анастомозы). В качестве основных реагентов используются два лимфотропных контраста: 0,1%-й раствор метиленового синего производства ОАО «Самармедпром » (г. Чапаевск) и 0,5%-й раствор ICG производства Pulsion Medical Systems SЕ (Германия) [10]. Метиленовый синий Метиленовый синий представляет собой гетероциклическое ароматическое соединение с молекулярной массой 320 Да [11]. Это одобренный Food and Drug Adrinistation (США) видимый (темно-синий) контрастный агент. Придостаточном разбавлении метиленовый синий действует как ближний инфракрасный флуоресцентный краситель с пиком поглощения при 670 нм и пиком излучения при 690 нм и естественным образом выводится с мочой [11]. Метиловый синий был первым лекарственным средством, использованным в медицине, его применяли при лечении малярии еще в 1891 г. Гутман и Эрлих [12]. Метиловый синий продолжаетприменяться и исследуется в настоящее время как препарат для лечения различных заболеваний, включая метгемоглобинемии и энцефалопатию, вызванную ифосфамидом [13, 14]. MB используется также для выявления РМЖ [15] и нейроэндокринных опухолей [16] и применяется для картирования «сторожевых» (сигнальных) лимфатических узлов [17, 18], а также для идентификации урологических опухолей [19, 20] иопухолей паращитовидной железы [21]. Хотяметиленовый синий накапливается в большинстве опухолей, количество накоплений зависитот типа опухоли. Следовательно, требуется определенная концентрация красителя, подходящаядля каждого типа опухоли [22]. Индоцианин зеленый В настоящее время ICG является одним из наиболее часто используемых флуорофоров. ICG - водорастворимое, анионное, амфифильное трикарбоцианиновое вещество с молекулярной массой 776 Да [23, 24], которое в организме быстро связывается с белками плазмы. Пик возбуждения составляет 780 нм, а пик излучения - 820 нм, что находится вне диапазона большей части аутофлуоресценции тканей. ICG был впервые выпущен в 1955 г. компанией Kodak, а в 1959 г. этот препарат одобрен FDA для ангиографии сетчатки глаза. Исторически он был клинически использован для измерения сердечного выброса [25], функции печени [26] иангиографии сетчатки [27]. На протяжении всейистории применения ICG отмечался высокий индекс безопасности [28-30], так как проценталлергических реакций на этот препарат очень низкий (1 : 10000, по данным производителя) [31]. ICG также позволяет многократно использовать его из-за короткого периода полураспада - Issues of Reconstructive and Plastic Surgery No. 3 (70) September’ 2019 10 Байтингер В.Ф., Курочкина О.С., Звонарёв Е.Г. и др. от 150 до 180 с и выводится исключительно печенью [32]. ICG применяется для картирования «сторожевых» (сигнальных) лимфатических узлов в онкологии, для лимфографии [33], ангиографии [34, 35], в реконструктивной микрохирургии [36, 37], холангиографии [38] и длявизуализации опухолей [39]. Например, ICG флуоресцентная визуализация определила 100% первичных гепатоцеллюлярных карцином, в 40% случаев также были выявлены дополнительные небольшие (3-6 мм) гепатоцеллюлярные карциномы, которые без применения контраста остались бы незамеченными [40]. При введении препаратов следует учитывать их молекулярную массу [41]. Требования безопасности В настоящее время клиническое использование флюоресцентов с воздействием ближнего инфракрасного спектра ограничено только двумя контрастами, имеющими разрешение FDA - метиленовый синий с максимальной эмиссией в диапазоне 700 нм и индоцианин зеленый с максимумом эмиссии в диапазоне 800 нм [42]. УСЛОВИЯ ВЫПОЛНЕНИЯ ОПЕРАЦИИ Флуоресцентное картирование подмышечных и «сторожевых» лимфоузлов молочной железы проводится в плановом порядке в условиях операционной, в которой предусмотрено затемнение за счет выключения источников света и использования жалюзи. Затемнение операционной чрезвычайно необходимо, так как используемый индоцианин зеленый имеет выраженный максимум поглощения при 780 нм, а максимум эмиссии - при 820 нм, поэтому работа с данным контрастом должна проводиться в инфракрасной области спектра (что можно достичь только при работе с источником инфракрасного излучения в затемненном помещении). Данная тактика применима и ко второму контрасту (метиленовому синему), работа с которым ведетсяв красной области спектра (670-690 нм). Исследование проводится непосредственно перед оперативным вмешательством, что предполагает проведение предоперационной подготовки. Общие принципы предоперационной подготовки: - последний прием пищи в 22.00; - накануне операции проводится очищение кишечника; - в день операции - отмена приема лекарств; - в день операции в утренние часы выбривается подмышечная ямка; - производится установка внутривенного катетера в противоположную верхнюю конечность с целью проведения интраоперационной инфузионной терапии, а также мероприятий поборьбе с анафилактическим шоком в случае его возникновения. Рекомендации по медикаментозной терапии Все антикоагуляционные и антиагрегантные препараты отменяются за 5-7 дней до исследования и операции [43]. ПРОВЕДЕНИЕ ОПЕРАЦИИ Флуоресцентное картирование подмышечных и «сторожевых» лимфоузлов молочной железы проводится в специально оборудованной операционной, оснащенной оборудованием для визуализации флуоресцентного свечения и мониторами, на которые выводится изображение. Перед операцией устанавливается внутривенный доступ, налаживается мониторинг жизненноважных функций (ЭКГ, измерение АД, частоты дыхания и насыщение крови кислородом), за 30 мин вводят седативное лекарственное средство. Для проведения вмешательства пациентку укладывают на операционный стол в положении на спине. Рука пациентки размещается на специальном столике. Проводится интубационный наркоз. Перед любой инъекцией, согласно принципам асептики и антисептики, выполняется обработка места инъекции антисептиком. В данном случае место инъекции (область груди) является местом дальнейшего операционного вмешательства, что предполагает его отграничение отсоседних зон стерильным бельем. Подбор доз, объем вводимого контраста, область введения и глубина введения флюоресцентов были определены на основании данных инструкции и опыта зарубежных коллег, использующих препараты для картирования лимфоузлов в одном анатомическом регионе [44, 45]. Во флакон с ICG дозой 25 мг добавляют 5 мл воды для инъекций. Приготовленный раствор содержит 5 мг/мл индоцианина зеленого. Врач в стерильных перчатках инсулиновой иглой набирает 1 мл раствора. Для идентификации подмышечных «сторожевых» лимфоузлов молочной железы, расположенных вдоль подмышечного сосудисто-нервного пучка, вводят 0,2- 0,8 мл индоцианина зеленого перитуморально, в течение 5-7 мин осуществляют лимфодренажный массаж от области введения ICG по направлению к подмышечной ямке; отслеживают интрадермальное окрашивание лимфатических коллекторов от молочной железы в сторону № 3 (70) сентябрь’ 2019 Вопросы реконструктивной и пластической хирургии Пластическая хирургия/Plastic surgery 11 «сторожевых» и всех других лимфатических узлов подмышечной ямки. На кожу наносят разметку высветившихся лимфатических узлов. Субареолярное введение препарата мы считаем нецелесообразным, так как лимфодренаж от ареолы молочной железы идет по другому пути, и полученные результаты могут быть ложноположительными. Для идентификации подмышечных лимфатических узлов, отвечающих за лимфодренаж отверхней конечности, осуществляют подкожноевведение 0,2-0,8 мл 0,02%-го раствора метиленового синего в область медиальной поверхности проксимальной части плеча над проекцией сосудисто-нервного пучка (область межмышечной борозды). В течение 5-7 мин после введения препарата осуществляют лимфодренажный массаж от области его введения по направлению к подмышечной ямке. Следует отметить необходимость герметизации стерильным пластырем (кружок диаметром до 1 см) мест введения лимфотропных контрастов, чтобы избежать вовремя лимфодренажного массажа окрашивания кожных покровов контрастами и засвечивания кожи молочной железы и верхней конечности вблизи зон введения препаратов. Датчик аппарата наводится на область плеча и подмышечной ямки, и отслеживается сначала прокрашивание лимфатических коллекторов и лимфатических узлов, дренирующих верхнюю конечность. Делаются отметки на коже в области идентифицированных лимфоузлов. Затем то же самое - от молочной железы. Схема введения контрастов представлена на рис. 4. Рис. 4. Схема введения контрастов для визуализации лимфоузлов молочной железы и верхней конечности в бассейне подмышечных лимфоузлов Fig. 4. Scheme of contrast introduction for visualization of lymph nodes of the mammary gland and upper limb in the basin of axillary lymph nodes Предлагается разметка на коже предполагаемой области идентифицированных лимфоузлов, поскольку это даст представление о их местонахождении еще до выполнения разреза кожных покровов. Обычно лимфоузлы, дренирующие верхнюю конечность, относятся к центральной группе подмышечных лимфоузлов. После выполнения разреза и визуализации подмышечных лимфоузлов применяем попеременное включение режимов для ICG и MB с целью определения общих для молочной железы и верхней конечности лимфоузлов. Очень важно определить соотношение подмышечных лимфоузлов, дренирующих верхнюю конечность, и «сторожевых» лимфатических узлов молочной железы. Встречается два варианта таких взаимоотношений: 1) лимфоузлы, дренирующие верхнюю конечность, и «сторожевые» лимфоузлымолочной железы в подмышечной ямке не являются общими; 2) подмышечные лимфоузлыверхней конечности и «сторожевые» лимфоузлы молочной железы в подмышечной ямке являются общими [4]. Это чрезвычайно важно, поскольку у 2-6% женщин после биопсии «сторожевых» лимфоузлов молочной железы развивается вторичная лимфедема верхней конечности. Таким образом, стандартная подмышечнаялимфодиссекция должна быть индивидуализирована с учетом конкретных данных по картированию, которые позволят перед выполнением мастэктомии заранее разграничить два близлежащих лимфатических региона (от молочной железы и отверхней конечности) и определить объем лимфодиссекции. После нанесения разметки лимфоузлов и лимфатических коллекторов от молочной железы и верхней конечности пациентке проводится мастэктомия и лимфодиссекция «сторожевых» лимфатических узлов с учетом разметки лимфатических узлов, в которых выявлен ICG. При возможности, интраоперационно проводится цитологическое исследование иссеченных лимфатических узлов на предмет наличия метастазов. При отсутствии метастатических очагов в регионарных лимфатических узлах, лимфатические узлы, окрашенные в синий цвет (метиленовым синим) и осуществляющие лимфодренаж отверхней конечности, сохраняются. При выраженном метастатическом процессе, подтверждающемся интраоперационно (цитологически), решается вопрос о возможности сохранности лимфоузлов, дренирующих верхнюю конечность. При отсутствии такой возможности, возможно погружение основных лимфатических коллекторов от верхней конечности, окрашенных в синий цвет, в одну из ветвей подмышечнойвены (при участии врачей-микрохирургов). Это позволит предотвратить развитие лимфостаза верхней конечности. После операции внутривенный катетер оставляют на месте с целью дальнейшего обезболивания и проведения инфузионной терапии Issues of Reconstructive and Plastic Surgery No. 3 (70) September’ 2019 12 Байтингер В.Ф., Курочкина О.С., Звонарёв Е.Г. и др. (при необходимости). Место вкола на плечеобрабатывается, накладывается асептическая повязка. Места введения контраста в области молочной железы обычно иссекаются вместе с опухолью при мастэктомии либо секторальной резекции. Данный подход одномоментно решает две задачи: широкое иссечение пораженных опухолевым процессом тканей ввиду высокой инвазивности рака и возможность избежать в последующем формирования стойких татуировок. Пациентка переводится в отделение. Наблюдение в стационаре после операции осуществляется согласно сложности оперативного вмешательства и определяется лечащим врачом. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ КАРТИРОВАНИЯ ЛИМФОУЗЛОВ Противопоказания к проведению исследования приведены с учетом противопоказаний к использованию контрастов (метиленовый синийи индоцианин зеленый). Эти противопоказанияутверждены заводами-изготовителями на основании проведенных клинических исследований. Для метиленового синего - беременность или лактация, применение ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата норадреналина и (или) трициклические антидепрессанты, тяжелая почечная недостаточность, дефицит G6PD, аллергия на метиленовыйсиний. Для индоцианина зеленого - аллергия на йод, так как индоцианин зеленый - йодсодержащий краситель. Одно из наиболее серьезных осложнений при проведении исследования с ICG - анафилактический шок. В случае возникновения анафилактических реакций следует предпринять следующие действия: - прекратить введение препарата; - освободить дыхательные пути, немедленно в течение нескольких минут ввести внутривенно 100-300 мг гидрокортизона или другие глюкокортикостероиды; - обеспечить адекватную вентиляцию легких и провести мониторинг функции сердечнососудистой системы; - ввести антигистаминные препараты внутривенно медленно. Необходимые действия в случае развития анафилактического шока: - придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами; - быстро восстановить объем циркулирующей жидкости (например, ввести 0,9%-й растворнатрия хлорида или плазмозамещающий раствор); - быстро ввести внутривенно 0,1-0,5 мг эпинефрина, разведенного в 10 мл 0,9%-го раствора натрия хлорида (при необходимости повторять введение каждые 10 мин). ВЫВОДЫ 1. Двухконтрастный флуоресцентный метод для дифференцировки путей лимфоотока от близкорасположенных органов, формирующиходин бассейн регионарных лимфоузлов, можетстать основой радикального удаления опухолевого процесса при раке груди с сохранением лимфодренажа от верхней конечности. 2. В основе профилактики развития постмастэктомической лимфедемы должна лежать смена парадигмы хирургии рака молочной железы, которая заключается сначала в интраоперационной дифференцировке лимфоузлов, дренирующих молочную железу, верхнюю конечность, а также общих для молочной железы и верхней конечности узлов. С учетом этих данных, необходимо выполнить подмышечную лимфодиссекцию с сохранением лифоузлов, дренирующих тольковерхнюю конечность. Операция завершается мастэктомией.

Скачать электронную версию публикации