Endocrine aspects of reproductive function in men (aged 22-35 years) - residents of the Far North and Arkhangelsk.pdf Введение Сохранение репродуктивного потенциала является одной из наиболее острых проблем для территорий Арктической зоны Российской Федерации. На протяжении уже нескольких десятилетий на Севере России складывается неблагоприятная демографическая ситуация, которая, наряду с высоким миграционным оттоком населения, характеризуется также высокой смертностью и низкой рождаемостью. Известно, что благодаря воздействию негативных климато-экологических факторов Севера у его постоянных обитателей происходит раннее истощение функциональных резервов организма, что приводит к преждевременному старению, возникновению и развитию возраст-ассоциированной патологии, ранней смертности [1, 2]. Климат северных территорий обеспечивает значительное количество нарушений в сфере репродукции как у женщин, так и у мужчин. Как известно, половые гормоны (гонадотропины, андрогены, эстрогены) не только обеспечивают способность к деторождению, но и активно участвуют в метаболических процессах организма и являются маркерами старения человека [3], а также участвуют в развитии таких распространенных патологий, как остеопороз, онкологические и сердечно-сосудистые заболевания, эндокринопатии и др., которые наряду с заболеваниями репродуктивной сферы являются «маркерными» болезнями для территорий Севера [4]. Общеизвестно, что состояние эндокринной системы жителей Севера отличается значительной степенью нестабильности, что обусловливает преждевременное ее старение и, следовательно, более раннее развитие возрастной патологии, в том числе патологий репродуктивной системы. Возраст 22-35 лет относится к первому периоду зрелости, когда эндокринная система функционирует наиболее сбалансированно и минимизировано наличие ее дисфункций по сравнению с более поздними возрастными изменениями. Однако эндокринные аспекты функционирования репродуктивной системы мужчин Европейского Севера в возрасте 22-35 лет, т.е. на пике ее активности, рассматривались в единичных работах [5-8]. Кроме того, эти исследования проводились либо в течение года, либо в период минимальной продолжительности светового дня. Содержание гормонов в человеческом организме изменяется в зависимости от сезона года и фотопериодичности [7, 9-11]. В период увеличения продолжительности светового дня у жителей Севера активизируется система гипофиз-гонады [7, 11], что может приводить к различного рода дисбалансам, связанным как с чрезмерным повышением ее активности, так и с истощением резервов. В связи с вышеизложенным, целью работы является исследование эндокринных аспектов репродуктивной системы мужчин Крайнего Севера в возрасте 22-35 лет. Данный возрастной диапазон выбран как первый период зрелого возраста в соответствии с возрастной периодизацией, принятой на Международном симпозиуме по возрастной периодизации в 1965 г., г. Москва, т.е. период наиболее оптимального функционирования системы гипофиз-гонады. Также важным представляется проведение исследования в отдельно взятый фотопериод года (период увеличения светового дня). Материалы и методики исследования С 2009 по 2015 г. обследованы 40 мужчин, относящихся к первому периоду зрелого возраста (22-35 лет) [12], родившихся и постоянно проживающих на территории Крайнего Севера, а именно в приполярных и заполярных районах Архангельской области (пос. Пинега, 64°42' с. ш., Пинежский район; дер. Сояна, 65°46' с. ш., дер. Совполье 65°17' с. ш. и дер. Долгощелье, 66°05' с. ш., Мезенский район), Ненецкого автономного округа (пос. Нель-мин Нос, 67°58' с. ш.), а также 54 мужчин того же возраста, постоянно проживающих в г. Архангельске (64°32' с. ш.), который приравнивается к территориям Крайнего Севера. Практически все исследуемые территории относятся к Арктической зоне Российской Федерации, за исключением пос. Пинега Пинежского района Архангельской области, который относится к территории Крайнего Севера. Обследование проведено в один и тот же фотопериод года - период увеличения продолжительности светового дня - с целью исключения влияния внутригодовых флуктуаций уровней гормонов на результаты исследования. Жители г. Архангельска относятся к европеоидному населению, жители Крайнего Севера представлены европеоидным и аборигенным населением (30 и 70% соответственно). Средний возраст в исследуемых группах - 28 лет. Все участвующие в обследовании лица в обязательном порядке подписывали информированное добровольное согласие на обследование. Каждого участника исследования осматривал врач-терапевт, и на основании его заключения сделан вывод о состоянии здоровья испытуемых. С целью сбора анамнестических данных использовали метод анкетирования. Критерии исключения из исследования: наличие у обследуемого эндокринопатий или обострения соматических заболеваний на момент кровосдачи, индекс массы тела менее 17 кг/м2 и более 25 кг/м2, прием гормональных препаратов. Забор крови - с 8.00 до 11.00 натощак из локтевой вены в пробирку типа «IMPROVACUTER» с активатором свертывания SiO2. Образцы крови центрифугировали, полученные сыворотки замораживали при температуре -20°С. Определение уровней гормонов проводили с использованием РИА-анализатора Ариан ООО «ВИТАКО» (Москва, автор-разработчик А.С. Кауфман) и автоматического планшетного ИФА-анализатора ELISYS Uno Human GmbH (Германия). Методами иммуноферментного анализа определяли уровни гормонов системы гипофиз-гонады - лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона, дегидроэпиан-дростерон-сульфата (ДГЭА-С), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), - с использованием коммерческих наборов фирмы Human GmbH (Германия). Уровни эстрадиола определяли методам радиоиммунологического анализа с использованием наборов фирмы Immunotech (Чехия, Франция). За нормативные принимали значения, указанные в инструкциях к используемым наборам. Статистическая обработка полученных данных проведена при помощи пакета прикладных программ StatSoft STATISTICA 10.0. В связи с выявленной частичной асимметрией рядов распределения использовали непараметрические методы анализа. Статистическую значимость различий между выборками определяли с помощью ^-критерия Манна-Уитни. Для оценки линейной связи между количественными признаками применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r). Также использовали описательную статистику с определением медиан, квартилей, 10 и 90 процентилей. Для выявления доли значений, отклоняющихся от нормативных, проведен анализ частот. Результаты исследования и обсуждение Жители определенных территорий имеют однотипные черты сходства физиологических параметров, что обусловлено продолжительным воздействием неблагоприятных средовых факторов, характерных для данной местности. Дисбаланс половых гормонов является критерием экологического неблагополучия популяции. Уровни репродуктивных гормонов в исследуемых группах лиц отображены на рис. 1. Показано, что уровни гонадотропинов и пролактина у мужчин в возрасте 22-35 лет, проживающих как на территориях Крайнего Севера, так и в г. Архангельске, находились в пределах нормативных значений. Тем не менее гипофизарная активность у данных групп лиц имела свои отличительные особенности, проявляющиеся в различном содержании относящихся к репродуктивной сфере гормонов аденогипофиза. У жителей Крайнего Севера содержание ФСГ и пролактина превышало таковое у архангелогородцев (p = 0,013 иp < 0,001 соответственно), лимит варьирования ЛГ сужался в сторону наименьших значений. При этом у мужчин г. Архангельска наблюдали противоположную зависимость: смещение уровней ФСГ в сторону нижних границ нормы при нормальных показателях ЛГ. Соотношение ЛГ / ФСГ у мужчин Крайнего Севера составляло 0,52, что ниже его значений у мужчин г. Архангельска (0,87; р = 0,015). В исследовании Ю.В. Антипиной и А.В. Ткачева (1997) выявлялись низкие значения ФСГ и признаки дисфункции гормо-ногенеза лютропина у жителей Заполярья [7]. Нарушение баланса ЛГ и ФСГ у мужчин-жителей Севера по сравнению с жителями средних широт отмечалось и в других работах [4]. Смещение диапазона колебаний ФСГ к нижним границам нормы у жителей Севера может стать причиной дисфункции сперматогенеза в клетках Сертоли, так как известно о связи уровней ФСГ с долей подвижных сперматозоидов категории А [13]. Пролактин в физиологических концентрациях способствует выработке тестостерона, а также отвечает за образование и правильное развитие сперматозоидов [14]. Расширение пределов колебаний уровня пролактина в сторону верхних границ нормы у мужчин Заполярья по сравнению с группой архангелогородцев отмечалось и в более ранних работах без учета фотопериода [11]. В группе жителей г. Архангельска содержание тестостерона превышало принятые нормативы у 17,4% обследованных, у мужчин Крайнего Севера выявлялось расширение диапазонов колебания общих и свободных его фракций наряду с более высокими концентрациями прогестерона и ГСПГ (p = 0,058 и p = 0,080 соответственно). ФСГ [Follicle-stimulating hormone (FSII)J 1-14 МЕ/л Прогестерон [Progesterone] 0,32-3,18 нмоль/л T Л ■ □ L^-1 J : L Свободный тестостерон [Free testosterone] 4,5-42, пг/мл Пролактин [Prolactin] (1,8-17,0 нг/мл) 5,0 4,5 4,0 3,5 ; з,о ! 2,5 ! 2,0 1,5 1,0 0,5 Тестостерон [Testosterone] 12,15-29,84 нмоль/л 45 40 35 30 J 25 е 20 15 10 5 Эстрадиол [Estradiol] 0,06-0,22 нмоль/л T 1 □ _L □ ГСПГ [Sex hormone-binding globulin (SHBG)] 15-100 нмоль/л 0,35 0,30 0,25 -§0,20 t; I 0,15 0,10 0,05 100 80 ^ 60 о и 40 20 0 т X Рис. 1. Уровни половых гормонов и ГСПГ у жителей г. Архангельска (1) и Крайнего Севера (2). Обозначения: □ - медиана и ее значение; □ - диапазон колебаний 25-75%; I - диапазон колебаний 10-90%, по оси Y - содержание в крови определяемого вещества Fig. 1. Levels of sex hormones and SHBG in the residents of Arkhangelsk (1) and the Far North (2). Legend: □ - the median and its value; □ - 25-75% fluctuation range; I - 10-90 % fluctuation range. On the Y-axis- analyte concentration in blood Содержание общего тестостерона у мужчин, проживающих на территориях Крайнего Севера, превышало норму у 38,2% лиц (p = 0,018 по сравнению с таковым у архангелогородцев) и имело значения ниже нормы у 11,8% обследованных; концентрации прогестерона превышали установленные нормативы у 16,7% обследованных. В обеих рассматриваемых группах отмечалось значительное количество вариаций с содержанием ГСПГ ниже нормативного уровня - 28,6% у жителей г. Архангельска и 17,2% у жителей Крайнего Севера, а у жителей г. Архангельска 17,6% низких значений свободного тестостерона. Уровни эстрадиола у жителей Крайнего Севера принимали более низкие значения по сравнению с мужчинами г. Архангельска (p = 0,074) и превышали установленные нормативы у 14,7 и 11,1% лиц соответственно. Содержание ДГЭА-С среди мужчин г. Архангельска и Крайнего Севера (медиана, 10 и 90 процентили - 6,13 (5,17; 9,27) и 6,18 (4,63; 9,60) мкмоль/л соответственно) не показало значимых различий. Известно, что тестостерон и ЛГ взаимодействуют между собой по принципу отрицательной обратной связи, таким образом, высокие показатели тестостерона могут быть причиной низкого содержания ЛГ у мужчин Крайнего Севера. Индекс тестостерон / эстрадиол как показатель избыточной продукции эстрогенов у жителей Крайнего Севера выше, чем у жителей Архангельска (159,4 и 101,2 соответственно, р = 0,07), аналогичная динамика характерна для соотношения тестостерон / ЛГ (9,2 и 7,9 соответственно), которое является маркером активности и чувствительности клеток Лейдига к гонадотропину [15]. Тестостерон включается в обменные процессы человека на Севере, играет анаболическую роль, обеспечивает пластические и репаративные процессы [16]. Таким образом, сверхнормативные показатели тестостерона вкупе со сниженными значениями ЛГ могут быть следствием длительной (на протяжении нескольких поколений) адаптации организма к неблагоприятным климато-экологическим условиям Крайнего Севера. Более высокие концентрации тестостерона у жителей Крайнего Севера могут быть также обусловлены повышением уровней прогестерона, поскольку он является субстратом в биосинтезе андрогенов. Однако выявленные частоты аномально высоких концентраций тестостерона, прогестерона и низкие значения общего и свободного тестостерона могут свидетельствовать о срыве механизмов адаптации у жителей Крайнего Севера и являться одним из факторов развития как нарушений со стороны репродуктивной системы, так и различных соматических заболеваний. Высокое содержание эстрадиола у жителей северных территорий отмечалось в более ранних исследованиях [6, 11] и может быть связано с процессами долговременной адаптации и необходимостью в усиленных анаболических процессах для организма проживающих на Севере мужчин. В то же время случаев с высоким содержанием эстрадиола и низким уровнем тестостерона, которые являются причинами развития ожирения, инфаркта миокарда и т.д., не выявлено. Однако повышенное содержание эстрадиола у жителей Севера также является фактором риска возникновения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Нижние пределы колебаний глобулина, связывающего половые гормоны, во всех исследуемых группах выходят за границу нормы, что не отмечалось в проводимых ранее исследованиях в период минимальной продолжительности светового дня [17]. Рис. 2. Корреляционные взаимодействия уровней гормонов, ГСПГ и возраста Fig. 2. Correlation interactions of hormone levels, SHBG and age Тестостерон играет ведущую роль в межгормональных взаимодействиях в системе гипофиз-гонады у жителей Арктики исследуемого возраста, что подтверждается максимальным количеством корреляций с его содержанием в обеих исследуемых группах (рис. 2). С содержанием тестостерона у жителей г. Архангельска регистрировали положительные связи уровней прогестерона и свободного тестостерона и отрицательные - содержания ФСГ и переменной «возраст», что объясняется физиологическими закономерностями. У мужчин Крайнего Севера выявлялись положительные связи содержания тестостерона с концентрациями пролактина и свободного тестостерона и отрицательная связь - с уровнем эстрадиола, что также закономерно. Существенная роль в корреляционных взаимоотношениях уровней гормонов у мужчин Архангельска отмечалась у переменной «возраст», с которой образовывались отрицательные связи содержания ГСПГ и тестостерона и положительная - количества ФСГ. У жителей Крайнего Севера корреляций уровней гормонов с переменной «возраст» не отмечалось. С содержанием прогестерона в крови в рассматриваемых группах выявлено наличие положительных связей уровней общих и свободных фракций тестостерона у мужчин Архангельска и количества ФСГ и ГСПГ у жителей территорий Крайнего Севера. По данным, полученным при обследовании мужчин в период минимальной продолжительности светового дня [8, 17], показана сходная динамика в изменении уровней половых гормонов у мужчин разных территорий Севера. Так, выявлены более высокие уровни общего и свободного тестостерона, ФСГ, ГСПГ при более низком содержании эстрадиола у жителей Заполярья по сравнению с жителями г. Архангельска. Выявленная закономерность указывает на достоверность полученных данных вне зависимости от фотопериода года. В то же время при анализе содержания гормонов, обеспечивающих репродуктивную функцию мужчин г. Архангельска и территорий Крайнего Севера в возрасте 22-35 лет, в период увеличения продолжительности светового дня, несмотря на выявленные различия гормональных показателей, отмечены общие признаки эндокринного дисбаланса, заключающиеся в значительном проценте высоких значений эстрадиола и тестостерона и низких - глобулина, связывающего половые гормоны, тестостерона и свободного тестостерона. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости разработки комплекса профилактических мероприятий, направленных на сохранение мужской фертильности у жителей северных регионов. Выводы 1. У мужчин - постоянных жителей Крайнего Севера в возрасте 2235 лет - в период увеличения светового дня отмечается увеличение соотношения тестостерон / эстрадиол и тестостерон / ЛГ, уровней фолликулости-мулирующего гормона, пролактина, прогестерона, глобулина, связывающего половые гормоны, и снижение лимита варьирования лютеинизирующего гормона, уровней эстрадиола, индекса ЛГ / ФСГ по сравнению с жителями г. Архангельска. 2. Признаки эндокринного дисбаланса у мужчин Крайнего Севера и г. Архангельска заключаются в выявлении высоких значений тестостерона (у 38,2 и 17,4% соответственно), прогестерона (16,7 и 0%) и эстрадиола (у 14,7 и 11,1%) и низких - глобулина, связывающего половые гормоны (у 17,2 и 28,6%), тестостерона (у 11,8 и 0%) и свободного тестостерона (0 и 17,6%). 3. Ведущим фактором корреляционных взаимодействий в обеих исследуемых группах лиц является содержание общих фракций тестостерона. У мужчин г. Архангельска показаны отрицательные корреляционные связи фактора «возраст» с содержанием ГСПГ, тестостерона и положительные - с уровнями ФСГ. У жителей Крайнего Севера корреляций с фактором «возраст» не выявлено.

Скачать электронную версию публикации