Phenotypic diversity of macrophages in ovarian cancer.pdf Введение Рак яичников (РЯ) - распространенное онкологическое заболевание, имеющее самый худший прогноз и высокий уровень смертности по сравнению с остальными онкогинекологическими патологиями (рак шейки матки и рак эндометрия) и злокачественными новообразованиями молочной железы. В 2018 г. в мире зарегистрировано порядка 300 тыс. новых случаев РЯ, включая 14 318 случаев в Российской Федерации, и около 184 тыс. смертей [1]. В 2020 г. доля РЯ в структуре онкологической заболеваемости населения России составляла 2,4% среди обоих полов и 4,4% среди женского населения [2]. Высокая заболеваемость РЯ сопровождается низкими показателями (35-45%) пятилетней выживаемости. К тому же отмечается низкий уровень (30%) выявления пациенток с РЯ на ранних стадиях [3]. Высокий уровень смертности от РЯ вызван бессимптомным течением опухолевого процесса и несвоевременным выявлением неопластического процесса, что особенно важно для женщин молодого возраста, а также пациенток с исходно агрессивным поведением опухоли. Клинической проблемой также является отсутствие надлежащего скрининга, что приводит к диагностике РЯ на поздних стадиях [4, 5]. Пятилетняя выживаемость пациентов с диссеминированными опухолями составляет около 25% на III стадии и не более 5% на IV стадии [6, 7]. Более 90% злокачественных опухолей яичников имеют эпителиальное происхождение. Эпителиальный РЯ - это гетерогенное заболевание, подразделяющееся на пять гистологических подтипов в соответствии с происхождением клеток, патогенезом и прогнозом: серозная карцинома высокой степени злокачественности (HGSOC; частота до 62%), эндометриоидная карцинома (ENOC; частота до 20%), светлоклеточная карцинома (CCOC; частота до 8%), муцинозная карцинома (MOC; частота до 5%) и серозная карцинома низкой степени злокачественности (LGSOC; 5%) [6, 8]. Серозная карцинома высокой степени злокачественности часто диагностируется на поздних стадиях и является агрессивным гистотипом с самым высоким уровнем смертности [9]. В настоящее время, несмотря на хороший ответ при лечении первой линией стандартной химиотерапии на основе платины/таксанов (цисплатин/карбоплатин и паклитаксел/доцетаксел), рецидивы, связанные с множественной лекарственной устойчивостью, выявляются в течение короткого периода времени у 70% пациентов [10]. Важную роль в опухолевой прогрессии и резистентности опухоли к химиотерапии играют опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) как самая многочисленная популяция иммунных клеток в опухолевой ткани и асцитической жидкости [11]. ОАМ - ключевые клетки врожденного иммунитета в микроокружении опухоли и регулируют опухолевый рост, противоопухолевый адаптивный иммунный ответ, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса, интравазацию и экстравазацию. ОАМ создают благоприятные условия для метастатических клеток во вторичных органах и модулируют эффективность различных видов терапии [12]. Принято считать, что М1-подобные макрофаги проявляют противоопухолевую активность, способствуя активации адаптивного иммунного ответа и воспаления, тогда как М2-подобные макрофаги, напротив, подавляют иммунную функцию в микроокружении опухоли, индуцируют ангиогенез, поддерживают рост опухоли и метастазирование [13]. Однако эта классификация основана на наблюдаемом феномене in vitro и лишь схематично отражает векторы поляризации макрофагов in vivo, в том числе их поляризацию в опухолевом микроокружении. В каждом типе рака ОАМ могут иметь специфические фенотипы и могут быть представлены гетерогенными популяциями. При анализе роли макрофагов в прогрессировании РЯ следует учитывать как ОАМ, инфильтрирующие опухоль, так и ОАМ, тесно взаимодействующие с опухолевыми клетками в асцитической жидкости. Цель данного обзора - систематизация и представление современных данных о роли ОАМ в прогрессировании рака яичников и их фенотипическом и функциональном разнообразии, а также анализ возможных терапевтических подходов в лечении рака яичников посредством воздействия на ОАМ. Внутриопухолевые макрофаги Ряд исследований продемонстрировал положительную корреляцию общего количества CD68-nозитивных ОАМ в опухолевой ткани с неблагоприятным прогнозом РЯ [14, 15]. Связь поляризации макрофагов (М1 и М2) с выживаемостью больных раком яичников продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Метаанализ девяти исследований, включающих 794 пациента, выявил, что более высокое соотношение M1(iNOS+ или HLA-DR+)/M2(CD163+) связано с благоприятным исходом РЯ [16]. Кроме того, повышенное соотношение M1/M2 ассоциировано с лучшей выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей 5-летней выживаемости при РЯ [15, 16]. Напротив, снижение ВБП коррелирует с высокой плотностью CD163+ ОАМ и более высоким соотношением CD163/CD68 [16]. Иммуногистохимический (ИГХ) анализ образцов эпителиального рака яичников III-IV стадий выявил, что более высокие показатели ВБП и общей выживаемости (ОВ) отмечались у пациентов с низким уровнем экспрессии CD163 по сравнению со случаями с высокой экспрессией CD163 [17]. Снижение соотношения М1/М2 наблюдалось при РЯ на поздних стадиях (III-IV), при этом количество CD163+ ОАМ положительно коррелировало со стадией заболевания и размером остаточной опухоли [15]. Ассоциация M1(CD14+CD80+)/M2(CD14+CD163+) с ОВ и ВБП наблюдалась у пациентов с разными гистотипами РЯ, включая метастатические формы заболевания [18]. Плотность CD206+ макрофагов не имела прогностического значения, но более высокое соотношение CD206/CD68 оказалось связанным с худшими показателями ВБП и ОВ [19]. Как упоминалось выше, ОАМ могут иметь уникальные для каждого рака фенотипы и могут быть представлены гетерогенными субпопуляциями, экспрессирующими специфические маркеры. В ряде исследований обнаружена ассоциация субпопуляций макрофагов с клиническими и патологическими параметрами РЯ. Так, в периферической крови пациенток с РЯ доля PD-L1+ CD68+ клеток среди всех CD68+ клеток и интенсивность окрашивания PD-L1 на CD68+ клетках значительно выше по сравнению со онкологически здоровыми лицами [20]. Кроме того, эти параметры повышены при поздних стадиях рака [20]. ИГХ и иммунофлуоресцентный анализ образцов опухолей яичника показали, что сниженное соотношение M1(HLA-DR+ или iNOS+)/M2(CD163+ или VEGF+) и повышенная плотность COX-2+ макрофагов являются предикторами плохой выживаемости [21]. Кроме того, ОАМ при РЯ экспрессируют ингибитор активации Т-клеток B7-H4 [22]. Важно, что подавление активности B7-H4 восстанавливало способность макрофагов стимулировать Т-клетки и способствовало регрессии опухоли in vivo [22]. Инфильтрация CD163+ О AM коррелирует с более высокой экспрессией белка ZEB1, который является индуктором эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [23]. Экспрессия ZEB1 обнаружена в GAM, а количество ZEB1+ макрофагов коррелирует с более низкой выживаемостью и более высокой экспрессией хемокинового рецептора CCR2 и матриксной металлопротеиназы MMP9 у пациентов с РЯ [23]. ИГХ-исследование образцов пациентов с РЯ показало, что инфильтрация CD68+ GAM и экспрессия ядерного негистонового белка амфотерина (HMGB1) тесно коррелируют с метастазированием в лимфатические узлы и плохой выживаемостью. ОАМ, выделенные из асцита пациентов с РЯ, усиливали лимфангиогенез на модели in vitro, индуцируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток лимфатических сосудов [24]. Микроматричный анализ показал высокий уровень гена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) в ОАМ пациентов с РЯ по сравнению с недифференцированными миелоидными клетками. In vitro установлено, что IGF 1-позитивные ОАМ усиливают пролиферацию и миграцию опухолевых клеток яичника [25]. Таким образом, основным параметром, связанным с прогнозом РЯ, служит не общее количество макрофагов, а соотношение М1/М2 макрофагов. Преобладание макрофагов М1 связано с благоприятным исходом заболевания, в то время как большая доля М2 макрофагов, а также других субпопуляций (COX-2+, B7-H4+, IGF1+ и т.д.) коррелирует с низкими показателями ОВ и ВБП. Асцитические макрофаги Большинство злокачественных опухолей метастазирует, используя лимфатический и/или гематогенный пути, в то время как при РЯ опухолевые клетки преимущественно распространяются через перитонеальную жидкость [26]. Такой вариант метастазирования называется имплантационным. Начиная со второй стадии развития опухоли, у пациентов с РЯ наблюдается патологическое скопление асцитической жидкости [27]. Асцитическая жидкость накапливается в результате увеличения площади поперечного сечения микрососудов, выстилающих брюшную полость. Опухолевые клетки активно секретируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и цитокины IL-6 и IL-8, что приводит к повышенной проницаемости капилляров для различных белков, факторов роста и жидкости. Высокая концентрация общего белка в асцитической жидкости уменьшает разницу между перитонеальным, онкотическим и плазматическим давлениями, что направляет поток жидкости в брюшную полость [28, 29]. Кроме того, опухолевые клетки, воздействуя на лимфатические сосуды, приводят к их обструкции, что влечет за собой нарушение процесса реабсорбции избыточной жидкости, увеличение вязкости и изменение направления тока лимфы [26, 30, 31]. В состав асцитической жидкости входят клеточные элементы и продукты их метаболизма: цитокины, хемокины, ростовые факторы. Клеточный компонент асцитической жидкости представлен опухолевыми, стромальными и иммунными клетками [29]. Опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли и переходят в асцитическую жидкость. В асцитической жидкости опухолевые клетки могут быть представлены свободно плавающими одиночными клетками, но зачастую опухолевые клетки, взаимодействуя друг с другом и с окружающей стромой, формируют многоклеточные конгломераты - сфероиды. Тенденция к образованию сфероидов обусловлена тем, что одиночные плавающие клетки подвержены аноикису, частному случаю апоптоза, происходящему в результате нарушения адгезии клеток [32]. В составе сфероидов опухолевые клетки формируют межклеточные связи друг с другом и/или с иммунны-ми/стромальными элементами: макрофагами и фибробластами [33]; тем самым повышается выживаемость опухолевых клеток [34]. Макрофаги и фибробласты зачастую формируют центральную часть сфероида и удерживают опухолевые клетки [13, 35]. Сфероиды являются метастатической единицей рака яичников благодаря высокой инвазивности и устойчивости к химиотерапии [35, 36]. Опухолевые клетки в составе сфероидов претерпевают частичный (ЭМП), необходимый для поддержания структуры сфероида, что важно для выживания, пролиферации и метастазирования при РЯ [36, 37]. Полногеномное секвенирование образцов первичной опухоли и сфероидов, выделенных из асцитической жидкости, выявило наличие трех кластеров, характеризующихся специфическими профилями CNA (аберрации числа копий ДНК) [38]. Первый кластер был представлен клетками первичной опухоли, а второй и третий - опухолевыми сфероидами. Сфероиды второго кластера отличались от третьего тем, что демонстрировали профиль CNA, аналогичный клеткам первичной опухоли. 36,8% однонуклеотидных вариантов (SNV) оказалось одинаковым для клеток первичных опухолей и сфероидов, 35,7% SNV встречалось только в первичных опухолях и 25,7% SNV были свойственны только сфероидам. По мнению авторов исследования, наличие уникальных мутаций в сфероидах объясняется тем, что в ходе клонального развития опухоли первичные клоны клеток могут переходить в асцитическую жидкость и формировать сфероиды или погибать. Таким образом, анализ опухолевых клеток в составе асцитической жидкости может предоставлять информацию о мутационном ландшафте первичной опухоли. Интересно, что опухолевые клетки в асцитической жидкости имеют мутацию p.G12D в протоонкогене KRAS, которая связана с приобретением устойчивости к аноикису и дальнейшей способности к росту и пролиферации [38]. Опухолевые клетки, фибробласты и макрофаги активно секретируют различные цитокины, факторы роста и другие вещества, формируя благоприятную среду как для опухоли, так и для будущих метастазов посредством подготовки преметастатических и метастатических ниш. В этом плане асцитическая жидкость служит средой для переноса данных молекул в другие ткани и органы. Так, преметастатическая ниша формируется в результате активации перитонеальных фибробластов и мезотелиальных клеток фактором роста опухоли в1 (TGF-01), фактором роста гепатоцитов (HGF), рост-зависимым онкогеном 1 (GRO-1) и инсулиноподобным фактором роста (IGF-1) [39, 40]. ОАМ - самая многочисленная популяция иммунных клеток в асцитической жидкости. В асцитической жидкости ОАМ чаще всего представлены М2 субпопуляцией, которая характеризуется высокой экспрессией «ска-венджер рецепторов» CD163 и CD204, а также иммуносупрессивных факторов (цитокинов IL-10 и IL-18 и хемокинов CCL18 и CCL22). Макрофаги М1 фенотипа экспрессируют цитокины интерферон гамма (IFN-y) и IL-12. Кроме того, встречаются макрофаги смешанного фенотипа, экспрессирующие CD163 и IL-10, характерные для М2 субпопуляции, а также CD86 и фактор некроза опухоли а (TNF-а), характерные для М1 субпопуляции. ОАМ М2 фенотипа поддерживают рост, метастазирование рака яичников и индуцируют устойчивость к химиотерапии [41, 42]. ОАМ, выделенные из асцитической жидкости пациентов с РЯ, демонстрируют проопухолевые свойства. Так, в составе асцитической жидкости выявлены две субпопуляции макрофагов: М1 (CD14+/CD80+/Glut1+) и М2 (CD14+/CD163+). Преобладание M1 макрофагов связано с хорошим ответом на платиносодержащие препараты и более длительной общей и безре-цидивной выживаемостью больных РЯ [43]. Транскриптомный анализ ОАМ, выделенных из асцитической жидкости пациентов с РЯ (серозная и светлоклеточная карцинома), выявил две сигнатуры генов: сигнатуру A, характеризующуюся гиперэкспрессией проопухолевых маркеров (CD163, PCOLCE2, IL-6), относящихся к ремоделированию внеклеточного матрикса, и сигнатуру B с низкой экспрессией проонкогенных и иммуносупрессивных маркеров и повышенной регуляцией генов, связанных с сигналин-гом интерферона [42]. Для пациентов, демонстрирующих сигнатуру А, характерна короткая общая выживаемость, а для больных с сигнатурой В -благоприятный клинический исход [42]. Секвенирование РНК показало, что CD163+ или CD206+ ОАМ, выделенные из асцитической жидкости пациентов с HGSOC, имеют повышенную экспрессию проопухолевых факторов роста и цитокинов, например, лиганда хемокина 18 (CCL18), фактора стволовых клеток (KITLG или SCF), семафорина 6В (SEMA6B), белка S100B, фактора роста эндотелия сосудов В (VEGFB), и медиаторов, подавляющих опухолевый рост, в частности, хемокинов CXCL10 и CXCL11, интерлейкина 15 (IL-15), цитокинов 10 и 14 семейства фактора некроза опухоли (TNFSF10 и TNFSF14) [44]. Повышенная экспрессия белков, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса (ADAMTS2, CTSB, FBLN5) и факторов комплемента (C1QC и CR1L), также была обнаружена в ОАМ, экспрессирующих CD163 или CD206. ОАМ из асцитической жидкости также продуцируют хемоки-ны CCL5, CXCL8, CCL18, CXCL2, CXCL3 и антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL1RN), действуя как аттрактанты для рекрутирования новых моноцитов/макрофагов [44]. С помощью секвенирования РНК единичных клеток показано, что в асцитической жидкости пациентов с HGSOC транскриптомный профиль макрофагов представлен соотношением М1 макрофагов, высоко экспрессирующих гены рецептора интерферона у (IFNGR1), CD36, РНК-геликазы DDX5 и антигена ядерной дифференцировки миелоидных клеток (MNDA), и М2 макрофагов, экспрессирующих гены воспалительного фактора аллотрансплантата-1 (AIF1) и домена иммуноглобулина (VISG4). Также авторы исследования обнаружили, что неадъювантная химиотерапия способствует смещению макрофагального фенотипа с М1 в сторону М2, что, возможно, индуцирует химиорезистентность при РЯ. Однако транскриптомный профиль ОАМ под воздействием неоадъювантной химиотерапии не изучался [45]. Макрофаги в асцитической жидкости находятся как в виде единичных клеток [37], так и в составе опухолевых сфероидов, формируя центр сфероида. В составе сфероидов макрофаги в основном представлены М2 субпопуляцией [46]. Белки, продуцируемые макрофагами, защищают опухолевые клетки от аноикиса, участвуют в подготовке преметастатических и метастатических ниш, а также поддерживают пролиферацию опухолевых клеток [46-48]. Результаты проточной цитометрии, проведенной спустя восемь недель после введения опухолевых клеток в перитонеальную полость мышей, показали повышенное содержание F4/80+, CD11b+ и CD68+ макрофагов в перитонеальной жидкости, экспрессирующих маркеры М2 макрофагов (CD163, CD206 и CX3CR1) [13]. Доказана ключевая роль макрофагов в формировании опухолевых сфероидов и, следовательно, в развитии устойчивости к химиотерапии и метастазировании. Анализ асцитической жидкости пациентов с РЯ выявил наличие крупных сфероидов, состоящих из EGFR+ опухолевых клеток и EGF+ макрофагов, расположенных в центре, что объясняет возможный способ формирования сфероидов [13]. Рецептор эпидермального фактора роста EGFR усиливает рост, инвазию и метастазирование опухолей [49]. В асцитической жидкости эпидермальный фактор роста (EGF), секретируемый макрофагами, индуцирует миграцию EGFR+ опухолевых клеток. EGF способствует адгезии EGFR+ опухолевых клеток к макрофагам посредством взаимодействия молекул клеточной адгезии ICAM1 и интегрина аМв2. Применение эрлотиниба, противоопухолевого препарата, блокирующего активность тирозинкиназы рецептора EGF, снижает количество ОАМ и ингибирует формирование сфероидов in vivo [13]. Также известен другой механизм образования сфероидов [50]. Хемокин CCL18, продуцируемый макрофагами, индуцирует экспрессию белка ZEB1 в опухолевых клетках, приводящему к запуску ЭМП, и стимулирует секрецию макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). В эксперименте in vivo опухолевые сфероиды с гиперэкспрессией ZEB1 и наличием ОАМ демонстрировали высокую способность к диссеминации, а их наличие существенно снижало выживаемость модельных животных. Подавление ZEB1 нарушало образование сфероидов и снижало метастатический потенциал клеток РЯ [50]. Макрофаги, находящиеся в опухолевом микроокружении, служат основным источником проангиогенных факторов и принимают участие в регуляции ангиогенеза посредством влияния на функциональное состояние эндотелиальных клеток [51]. Так, способность влиять на функционал клеток эндотелия показана для CD33+CD68+MHCII-CD206+ М2 макрофагов, выделенных из асцитической жидкости пациентов, и MHCII-M2 макрофагов, полученных из асцитической жидкости мышей с раком яичников. При этом механизм действия независим от главного проангиогенного фактора VEGF, а опосредован рецептором колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) [52]. Исследования на мышиных моделях показали, что проницаемость и межклеточные связи эндотелиальных клеток брюшной полости опосредованы киназой 1, являющейся регулятором апоптоза (ASK1). В результате изменений через межклеточные соединения эндотелиальных клеток осуществляется активная трансмиграция макрофагов в перитонеальную полость. Как оказалось, ASK1 принимает участие и в формировании сфероидов в асцитической жидкости [53]. В модели in vivo дефицит ASK1 приводил к уменьшению количества CD68+ макрофагов в составе сфероидов, но при этом общее количество ОАМ оставалось неизменным. Это наблюдение свидетельствует о том, что ASK1 играет важную роль в формировании сфероидов, содержащих ОАМ, и в перитонеальном метастазировании РЯ [53]. Как уже упоминалось ранее, асцитическая жидкость содержит различные растворимые факторы, источниками которых служат ОАМ, опухолевые клетки и стромальные элементы. Эти факторы принимают активное участие в прогрессировании РЯ [13, 50, 54]. В результате транскриптомного анализа выявлено несколько сигнальных молекул, обеспечивающих взаимодействие опухолевых клеток и ОАМ в асцитической жидкости пациентов с HGSOC: цитокины, индуцирующие STAT3 сигналинг (IL-10, IL-6, LIF), трансформирующий фактор роста TGFe1, экспрессирующийся ОАМ, ген WNT7A, продуцируемый опухолевыми клетками, гены, кодирующие белки семейства S100, хемокины, эфрины и их рецепторы. По сравнению с опухолевыми клетками в ОАМ асцитической жидкости обнаружена высокая экспрессия IL-10, TGFb1, S100A8, S100A9 и IL10RA [55]. Помимо TGFe1, ОАМ асцитической жидкости продуцируют тенасцин С (TNC) и фибронектин (FN1), которые стимулируют миграцию опухолевых клеток [33]. На миграцию опухолевых клеток также влияет высокая экспрессия макрофагами фактора иммуносупрессии CCL18 [56, 57]. Уровень экспрессии CCL18 в асцитической жидкости при РЯ значительно превышает таковой в перитонеальной жидкости при доброкачественных гинекологических новообразованиях. Исследование in vitro показало, что культивирование клеточных линий CaOV3 и OVCAR3 в присутствии асцитической жидкости, содержащей CCL18, повышает миграцию опухолевых клеток. Активность миграции положительно зависела от концентрации CCL18 в растворе [58]. Наличие сфероидов с высоким содержанием CD68+ макрофагов (>14,5%) коррелирует с низкой пятилетней выживаемостью больных РЯ [13]. Интересно, что макрофаги асцитической жидкости и макрофаги, находящиеся в опухолевой ткани, имеют некоторые различия [40, 59]. В асцитической жидкости макрофаги экспрессируют эктонуклеотидазы CD39 и CD73, тогда как тканевые макрофаги демонстрируют низкий уровень экспрессии CD39 и вовсе не экспрессируют CD73. Эктонуклеотидазы CD39 и CD73 превращают свободный внеклеточный АТФ в аденозин, который выполняет функцию хемокина для моноцитов [59]. Таким образом, макрофаги являются одним из ключевых компонентов в асцитическом микроокружении опухоли яичника. ОАМ активно секретируют в окружающее пространство множество молекул (таблица), которые стимулируют прогрессирование опухоли и индуцируют резистентность к терапии. Ключевые факторы, продуцируемые ОАМ в асцитической жидкости, и их роль в прогрессировании рака яичников [Key factors produced by TAMs in ascitic fluid and their role in the progression of ovarian cancer] Фактор [Factor] Функция [Function] Ссылка [Reference] CCL18 Увеличивает миграцию опухолевых клеток, участвует в образовании сфероидов [Induces migration of tumor cells, spheroid formation] [56-58] EGF, ASK1 Активируют образование сфероидов [Spheroid formation] [49, 53] IGF1 Усиливает пролиферацию и миграцию опухолевых клеток [Induces proliferation of tumor cells] [25] HMGB1 Усиливает лимфогенное метастазирование [Induces lymphatic metastasis] [24] IL-10, IL-18 Факторы иммуносупрессии [Immunosuppressive factor] [41,42] CXCL10, CXCL11 Подавляют опухолевый рост [Suppressors of tumor growth] [44] CXCL2, CXCL3 Привлекают моноциты/макрофаги [Monocyte/macrophage recruiting] [44] ADAMTS2, CTSB, FBLN5 Ремоделируют внеклеточный матрикс [Extracellular matrix remodeling] [44] TGFP1, IL-10, IL-6, LIF Активируют STAT3 сигналинг [Activate STAT3 signaling] [55] TNC, FN1 Увеличивают миграцию опухолевых клеток [Induces migration of tumor cells] [33] Примечание. CCL18 - хемокиновый лиганд 18 с мотивом C-C; EGF - эпидермальный фактор роста; ASK1 - киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза; IGF1 - инсулиноподобный фактор роста 1; HMGB1 - белок группы высокой подвижности B1; IL-10 - интерлейкин 10; IL-18 - интерлейкин 18; CXCL10 - хемокиновый лиганд 10 с мотивом C-X-C; CXCL11 - хемокиновый лиганд 11 с мотивом C-X-C; CXCL2 - хемокиновый лиганд 2 с мотивом C-X-C; CXCL3 - хемокиновый лиганд 3 с мотивом C-X-C; ADAMTS2 - дезинтегрин и металлопротеаза с мотивом 2 тромбоспондина типа 1; CTSB - катепсин В; FBLN5 - фибулин 5; TGFe1 - трансформирующий фактор роста в1; IL-6 - интерлейкин 6; LIF - фактор ингибирования лейкемии; TNC - тенасцин С; FN1 - фибронектин 1. [Note. CCL18 - C-C Motif Chemokine Ligand 18; EGF - Epidermal Growth Factor; ASK1 -Apoptosis Signal-regulating Kinase 1; IGF1 - Insulin-like Growth Factor 1; HMGB1 - High-Mobility Group protein B1; IL-10 - interleukin 10; IL-18 - interleukin 18; CXCL10 - C-X-C motif chemokine ligand 10; CXCL11 - C-X-C motif chemokine ligand 11; CXCL2 - C-X-C motif chemokine ligand 2; CXCL3 - C-X-C motif chemokine ligand 3; ADAMTS2 - A Disin-tegrin And Metalloprotease with Thrombospondin Type 1 Motif 2; CTSB - Cathepsin B; FBLN5 - Fibulin 5; TGFe1 - Transforming Growth Factor p1; IL-6 - interleukin 6; LIF - Leukemia Inhibitory Factor; TNC - Tenascin C; FN1 - Fibronectin 1]. Заключение Таким образом, ОАМ являются одними из ключевых игроков в развитии и прогрессировании рака яичников посредством взаимодействия с опухолевыми клетками как в первичной опухоли, так и в асцитической жидкости, и стимулирования миграции, инвазии, образования преметаста-тических/метастатических ниш, химиорезистентности и иммуносупрессии. В связи с чем важно обратить пристальное внимание на изучение фенотипического разнообразия макрофагов, которое также отражает их функциональную активность. Понимание взаимодействий ОАМ с опухолевыми клетками позволит разработать стратегии таргетинга макрофагов. В прогрессировании РЯ межклеточные взаимодействия занимают центральное место, так как именно они обеспечивают активное имплантационное ме-стастазирование. Поиск новых мишеней на основе ОАМ позволит разработать принципиально новые терапевтические подходы. Кроме того, разработка эффективных маркеров прогноза течения заболевания и предсказания эффективности химиотерапии позволит рационализировать терапию на основе учета риска метастазирования и рецидивирования РЯ.

Скачать электронную версию публикации